ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ИЗОМЕРОВ (2’-, 3’-, 4’-, 6’-)-О-АЦЕТИЛ ФЕНОЛГЛИКОЗИДОВ И МОДЕЛИРОВАНИЕ РЕАКЦИИ СЕЛЕКТИВНОГО ГИДРОЛИЗА С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ КВАНТОВОЙ ХИМИИ
|
СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 6
1 Вычислительные детали 10
1.1 Метод теории функционала плотности (DFT) 11
1.2 Базисный набор 15
1.3 Континуальная модель учета растворителя 16
2 Краткое описание эксперимента 20
3 Результаты расчета и обсуждение 22
3.1 Моделирование реакции селективного гидролиза 22
3.2 Определение стабильности изомеров в рамках энергетического
критерия 28
3.3 Вычисление энтальпии для энергетической характеристики реакции
селективного гидролиза 28
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 30
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 32
ПРИЛОЖЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 6
1 Вычислительные детали 10
1.1 Метод теории функционала плотности (DFT) 11
1.2 Базисный набор 15
1.3 Континуальная модель учета растворителя 16
2 Краткое описание эксперимента 20
3 Результаты расчета и обсуждение 22
3.1 Моделирование реакции селективного гидролиза 22
3.2 Определение стабильности изомеров в рамках энергетического
критерия 28
3.3 Вычисление энтальпии для энергетической характеристики реакции
селективного гидролиза 28
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 30
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 32
ПРИЛОЖЕНИЕ
На сегодняшний день в фармакологии все большее внимание уделяется лекарственным препаратам, изготовленным на основе растительного сырья. Малая токсичность и высокая эффективность делают их привлекательными для применения в медицинской практике в качестве замены синтетическим препаратам, или в комбинации с ними. При изучении химического состава лекарственных растений было получено большое количество биологически активных веществ, к числу которых относятся и фенолгликозиды - природные соединения, производные салицилового спирта, которые при гидролизе расщепляются на агликоны, содержащие одну или несколько гидроксильных фенольных групп при одном бензольном кольце [1]. Данные соединения широко распространены в растительном мире, содержатся в различных частях растений семейства Salicaceae (Ивовые) [2, 3], защищают их от вредоносных насекомых и микроорганизмов и, следовательно, обладают противопаразитарным и пестицидным действием [4, 5]. Фитопрепараты, изготовленные из различных растений этого семейства, нашли широкое применение при лечении множества заболеваний, таких как болезни легких, натуральная оспа, артрит, в народной медицине они используются как эффективные жаропонижающие и противовоспалительные средства [6].
Первым фенолгликозидом, выделенным из растений был салицин - глюкозид салицилового спирта. Его впервые получил из коры ивы французский ученый Леру еще в 1828 году [7]. Салицин является одним из наиболее распространенных соединений семейства Salicaceae (Ивовые) и вызывает интерес с медицинской точки зрения, так как содержит остаток салициловой кислоты, которая обладает огромной биологической активностью [8]. Другим соединением, относящимся к этому же семейству и обладающим не менее уникальными лечебными свойствами, является салирепозид. Он обладает противовирусной [9], противоопухолевой активностью [3], гельминтоцидным действием [4], может применяться при лечении острых и хронических форм
описторхоза, является природным нетоксичным лекарственным средством при лечении артрита [10].
Кроме всего вышеперечисленного, фенолгликозиды вызывают интерес в области фитохимии, поскольку могут быть использованы в качестве так называемых «хемотаксономических маркеров» для растений определенных семейств или даже для отдельных родов и видов [9]. Так, например, фенолгликозиды, в состав которых входит остаток гентизинового или салицилового спирта считаются соединениями - «маркерами» для растений семейства Salicaceae (Ивовые) [11].
Стоит также отметить, что фенолгликозиды присутствуют в экстракте коры осины (Populus tremula), которая является общеизвестным народным лекарственным средством, обладающим противовоспалительным действием, противоопухолевой активностью, антиоксидантными и антивирусными свойствами [12, 13]. Химический состав коры осины представляет собой сложную многокомпонентную систему, состоящую в основном из сложных эфиров фенолокислот и фенолгликозидов (ЭФГ), трудно поддающихся разделению [14]. К настоящему моменту были выделены только те ЭФГ, которые содержатся в наибольшем количестве, а это лишь небольшая часть соединений в составе экстракта. Даже по предварительным оценкам, на сегодняшний день идентифицировано только около 1-5 % ЭФГ из общего состава, поэтому большинство соединений остаются малоизученными.
Принимая во внимание приведенные выше факты, изучение фенолгликозидов, а также разработка новых методов их получения, является важной задачей, как с медицинской, так и с фитохимической точки зрения. Однако в литературе встречается очень мало упоминаний о способах получения этих соединений. Причина заключается в том, что выделение подобных веществ из растений вызывает множество трудностей, так как требует больших затрат натурального, зачастую малодоступного сырья, особых технологий его обработки, а выходы конечного продукта при этом составляют не более нескольких миллиграмм. Данная проблема может быть решена путём химического 7 синтеза. Но, несмотря на развитие синтетических методов в органической химии, до сих пор не был найден простой и универсальный подход, пригодный для синтеза ЭФГ различных структур. Таким образом, наличие в настоящее время большого количества малоизученных фенолгликозидов ставит задачу поиска наиболее удобной общей схемы для синтеза природных ЭФГ, как ранее известных, так и фенолгликозидов с предполагаемой структурой, а также проверки стабильности и реакционной способности их возможных изомеров.
Недавно сотрудниками Томского Политехнического Университета в лабораторных условиях был осуществлен полный химический синтез 7 при-родных 2-ацил фенолгликозидов, содержащих остатки бензойных и коричных кислот, и 12 новых 2-ацил фенолгликозидов, ранее не описанных в литературе и не найденных в природных источниках, а также был предложен новый одностадийный метод получения труднодоступных 2’-О-ацетил фенолгликозидов путем частичного гидролиза их полных ацетатов. По данному методу впервые было получено 9 новых 2’-О-ацетил фенолгликозидов. Они вызывают особый интерес из-за специфического положения ацетильной группы (2’). Химиками в ходе проведения реакции селективного снятия ацетильных групп была замечена следующая особенность: фенолгликозиды с 2’-О- ацетильной группой наименее активны к гидролизу, так как долгое время присутствуют в реакционной массе (1уд = 8,90), в то время как фенолгликозиды с ацетильной группой в других положениях (3’-, 4’- и 6’-) очень быстро гидролизуются. Благодаря данной специфической особенности 2’-О- ацетильной группы, нашим коллегам удалось выделить такие соединения с хорошими выходами и подтвердить их структуру методом ЯМР- спектроскопии.
Таким образом, опираясь на экспериментальные данные, химиками ТПУ было сделано предположение, что фенолгликозиды, в зависимости от разного положения ацетильных групп в углеводном остатке, обладают разной стабильностью и реакционной способностью к реакции селективного гидролиза. При этом наибольшей стабильностью обладает ацетильная группа в 2’-О-положении. Для других положений ацетильной группы (3’-, 4’- и 6’-) характерна меньшая стабильность и, следовательно, большая реакционная способность к гидролизу. Для теоретической проверки данной гипотезы нами была создана упрощенная модель реакции селективного гидролиза с целью изучения стабильности ацетильных групп фенолгликозидов в различных положениях (2’-, 3’-, 4’- и 6’-).
Первым фенолгликозидом, выделенным из растений был салицин - глюкозид салицилового спирта. Его впервые получил из коры ивы французский ученый Леру еще в 1828 году [7]. Салицин является одним из наиболее распространенных соединений семейства Salicaceae (Ивовые) и вызывает интерес с медицинской точки зрения, так как содержит остаток салициловой кислоты, которая обладает огромной биологической активностью [8]. Другим соединением, относящимся к этому же семейству и обладающим не менее уникальными лечебными свойствами, является салирепозид. Он обладает противовирусной [9], противоопухолевой активностью [3], гельминтоцидным действием [4], может применяться при лечении острых и хронических форм
описторхоза, является природным нетоксичным лекарственным средством при лечении артрита [10].
Кроме всего вышеперечисленного, фенолгликозиды вызывают интерес в области фитохимии, поскольку могут быть использованы в качестве так называемых «хемотаксономических маркеров» для растений определенных семейств или даже для отдельных родов и видов [9]. Так, например, фенолгликозиды, в состав которых входит остаток гентизинового или салицилового спирта считаются соединениями - «маркерами» для растений семейства Salicaceae (Ивовые) [11].
Стоит также отметить, что фенолгликозиды присутствуют в экстракте коры осины (Populus tremula), которая является общеизвестным народным лекарственным средством, обладающим противовоспалительным действием, противоопухолевой активностью, антиоксидантными и антивирусными свойствами [12, 13]. Химический состав коры осины представляет собой сложную многокомпонентную систему, состоящую в основном из сложных эфиров фенолокислот и фенолгликозидов (ЭФГ), трудно поддающихся разделению [14]. К настоящему моменту были выделены только те ЭФГ, которые содержатся в наибольшем количестве, а это лишь небольшая часть соединений в составе экстракта. Даже по предварительным оценкам, на сегодняшний день идентифицировано только около 1-5 % ЭФГ из общего состава, поэтому большинство соединений остаются малоизученными.
Принимая во внимание приведенные выше факты, изучение фенолгликозидов, а также разработка новых методов их получения, является важной задачей, как с медицинской, так и с фитохимической точки зрения. Однако в литературе встречается очень мало упоминаний о способах получения этих соединений. Причина заключается в том, что выделение подобных веществ из растений вызывает множество трудностей, так как требует больших затрат натурального, зачастую малодоступного сырья, особых технологий его обработки, а выходы конечного продукта при этом составляют не более нескольких миллиграмм. Данная проблема может быть решена путём химического 7 синтеза. Но, несмотря на развитие синтетических методов в органической химии, до сих пор не был найден простой и универсальный подход, пригодный для синтеза ЭФГ различных структур. Таким образом, наличие в настоящее время большого количества малоизученных фенолгликозидов ставит задачу поиска наиболее удобной общей схемы для синтеза природных ЭФГ, как ранее известных, так и фенолгликозидов с предполагаемой структурой, а также проверки стабильности и реакционной способности их возможных изомеров.
Недавно сотрудниками Томского Политехнического Университета в лабораторных условиях был осуществлен полный химический синтез 7 при-родных 2-ацил фенолгликозидов, содержащих остатки бензойных и коричных кислот, и 12 новых 2-ацил фенолгликозидов, ранее не описанных в литературе и не найденных в природных источниках, а также был предложен новый одностадийный метод получения труднодоступных 2’-О-ацетил фенолгликозидов путем частичного гидролиза их полных ацетатов. По данному методу впервые было получено 9 новых 2’-О-ацетил фенолгликозидов. Они вызывают особый интерес из-за специфического положения ацетильной группы (2’). Химиками в ходе проведения реакции селективного снятия ацетильных групп была замечена следующая особенность: фенолгликозиды с 2’-О- ацетильной группой наименее активны к гидролизу, так как долгое время присутствуют в реакционной массе (1уд = 8,90), в то время как фенолгликозиды с ацетильной группой в других положениях (3’-, 4’- и 6’-) очень быстро гидролизуются. Благодаря данной специфической особенности 2’-О- ацетильной группы, нашим коллегам удалось выделить такие соединения с хорошими выходами и подтвердить их структуру методом ЯМР- спектроскопии.
Таким образом, опираясь на экспериментальные данные, химиками ТПУ было сделано предположение, что фенолгликозиды, в зависимости от разного положения ацетильных групп в углеводном остатке, обладают разной стабильностью и реакционной способностью к реакции селективного гидролиза. При этом наибольшей стабильностью обладает ацетильная группа в 2’-О-положении. Для других положений ацетильной группы (3’-, 4’- и 6’-) характерна меньшая стабильность и, следовательно, большая реакционная способность к гидролизу. Для теоретической проверки данной гипотезы нами была создана упрощенная модель реакции селективного гидролиза с целью изучения стабильности ацетильных групп фенолгликозидов в различных положениях (2’-, 3’-, 4’- и 6’-).
В данной работе с помощью методов квантовой химии было проведено моделирование реакции селективного гидролиза недавно синтезированных молекул ацетил фенолгликозидов, а также теоретическое исследование стабильности этих изомеров с разным положением ацетильной группы (2’-, 3’-, 4’-, 6’-) и осуществлена энергетическая характеристика исследуемой реакции с помощью вычисления энтальпии. Для этого нами была создана упрощенная модель первого элементарного акта этой реакции - акта протонирования, поскольку уже на первой стадии реакции можно судить о способности сложно- эфирной связи к гидролизу. Несмотря на то, что модель приближенная, она все же довольно хорошо описывает первый акт протонирования и, следовательно, подходит для описания следующего акта, а также всего гидролиза в целом.
С помощью метода теории функционала плотности (DFT) были оптимизированы геометрии и определены полные энергии изомеров исследуемых молекул ацетил фенолгликозидов в основном электронном состоянии, а также определена стабильность каждого изомера в рамках энергетического критерия. Согласно результатам расчета, наибольшей стабильностью обладает фенолгликозид с ацетильной группой в 2’-О- положении. К тому же, данный изомер ацетил фенолгликозида обладает наибольшей энтальпией в реакции селективного гидролиза (AH=15.242 кКал/моль), что косвенно может судить о его наименьшей реакционной способности к реакции гидролиза по сравнению с фенолгликозидами, у которых ацетильная группа находится в другом положении. Таким образом, проведенные нами расчеты хорошо подтверждают эксперимент наших коллег и свидетельствуют о том, что фенолгликозиды обладают разной устойчивостью к реакции селективного гидролиза, в зависимости от положения ацетильной группы. Стоит отметить, что положение ацетильных групп в молекулах ацетил фенолгликозидов было установлено ранее на основании анализа структур исследуемых молекул с помощью метода ЯМР-спектроскопии.
Необходимо также упомянуть, что подобная реакция гидролиза происходит и в живом организме под действием различных ферментов, при этом первичным продуктом метаболизма фенолгликозидов является агликон и сахар [1]. Полученные нами результаты дают основания предполагать, что исследуемые ацетил фенолгликозиды в зависимости от положения ацетильной группы будут проявлять различную биологическую активность в живом организме, что придает этим соединениям огромною значимость в качестве материала для фармацевтической промышленности.
К тому же, предложенная нами теоретическая модель представляет практическую ценность для органической и синтетической химии, поскольку позволяет без проведения эксперимента в лабораторных условиях определять стабильность продуктов и реагентов реакции, а также проводить энергетические характеристики реакций. Поэтому планируется использовать данную модель для описания следующего акта реакции гидролиза, а также для описания других реакций. В наши дальнейшие планы входит моделирование H1 NMR-спектра исследуемых фенолгликозидов.
С помощью метода теории функционала плотности (DFT) были оптимизированы геометрии и определены полные энергии изомеров исследуемых молекул ацетил фенолгликозидов в основном электронном состоянии, а также определена стабильность каждого изомера в рамках энергетического критерия. Согласно результатам расчета, наибольшей стабильностью обладает фенолгликозид с ацетильной группой в 2’-О- положении. К тому же, данный изомер ацетил фенолгликозида обладает наибольшей энтальпией в реакции селективного гидролиза (AH=15.242 кКал/моль), что косвенно может судить о его наименьшей реакционной способности к реакции гидролиза по сравнению с фенолгликозидами, у которых ацетильная группа находится в другом положении. Таким образом, проведенные нами расчеты хорошо подтверждают эксперимент наших коллег и свидетельствуют о том, что фенолгликозиды обладают разной устойчивостью к реакции селективного гидролиза, в зависимости от положения ацетильной группы. Стоит отметить, что положение ацетильных групп в молекулах ацетил фенолгликозидов было установлено ранее на основании анализа структур исследуемых молекул с помощью метода ЯМР-спектроскопии.
Необходимо также упомянуть, что подобная реакция гидролиза происходит и в живом организме под действием различных ферментов, при этом первичным продуктом метаболизма фенолгликозидов является агликон и сахар [1]. Полученные нами результаты дают основания предполагать, что исследуемые ацетил фенолгликозиды в зависимости от положения ацетильной группы будут проявлять различную биологическую активность в живом организме, что придает этим соединениям огромною значимость в качестве материала для фармацевтической промышленности.
К тому же, предложенная нами теоретическая модель представляет практическую ценность для органической и синтетической химии, поскольку позволяет без проведения эксперимента в лабораторных условиях определять стабильность продуктов и реагентов реакции, а также проводить энергетические характеристики реакций. Поэтому планируется использовать данную модель для описания следующего акта реакции гидролиза, а также для описания других реакций. В наши дальнейшие планы входит моделирование H1 NMR-спектра исследуемых фенолгликозидов.