РАЗРАБОТКА ПРОЦЕССА ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЛАКТИДГЛИКОЛИДА МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ
|
АННОТАЦИЯ 3
Введение 4
1 Литературный обзор 6
1.1 PLGA - сополимер молочной и гликолевой кислоты 6
1.1.1 Химическая структура и номенклатура PLGA 6
1.1.2 История открытия и развитие исследований PLGA 6
1.1.3 Физико-химические свойства PLGA различного состава 7
1.1.4 Способность к биоразложению 9
1.1.5 Биосовместимость PLGA 10
1.1.6 Область применения PLGA 11
1.2 Синтез PLGA 13
1.2.1 Полимеризация с раскрытием цикла 13
1.2.2 Прямая поликонденсация 16
1.2.3 Альтернативные способы получения PLGA 18
1.2.3.1 Твердофазная полимеризация 18
1.2.3.2 Микроволновый синтез 20
1.2.3.3 Ферментативный синтез 21
1.2.3.4 Методы “Зеленой химии” 22
1.2.3.5 Безкаталитические способы получения PLGA 23
1.2.3.6 Метод электроспиннинга в синтезе PLGA 24
1.2.3.7 Метод эмульсионной полимеризации 24
1.2.4 Заключение к литературному обзору 25
2 Экспериментальная часть 25
2.1 Методика получения гликолевой кислоты 25
2.2 Методика получения циклических диэфиров 27
2.2.1 Методика получения олигомеров гликолевой кислоты и гликолида 27
2.2.2 Методика получения олигомеров молочной кислоты и лактида 28
2.3 Методика синтеза сополимера PLGA 30
3 Результаты и обсуждения 31
3.1 Конверсии и выход по стадиям процесса получения PLGA 31
3.2 Показатели качества гликолида и l-лактида 32
3.3 Показатели качество синтезированного полимера 35
3.3.1 Подтверждение структуры, определение состава сополимера и остаточного
содержания мономеров 35
3.3.2 Определение характеристической вязкости и молекулярной массы 39
3.3.3 Определение температуры плавления и показателя текучести расплава 41
3.3.4 Определение остаточного содержания тяжелых металлов 42
3.3.5 Данные о показателях качества сополимера PLGA 46
3.4 Блок схема процесса получения PLGA 46
3.4.1 Описание блок схемы процесса получения PLGA 46
4 Технико-технологический раздел 47
4.1 Требования к сырью 47
4.2 Материальный баланс и удельные нормы расхода процесса получения
PLGA 52
4.3 Технологическая схема 58
4.3.1 Описание технологической схемы 58
4.4 Рекомендуемые параметры оборудования 62
5 Технико-экономический раздел 71
5.1 Капитальные затраты 71
5.2 Оценка доступности сырья 71
5.3 Операционные расходы 75
Заключение 79
Список литературы 80
Приложение А 85
Приложение Б 86
Приложение В 87
Введение 4
1 Литературный обзор 6
1.1 PLGA - сополимер молочной и гликолевой кислоты 6
1.1.1 Химическая структура и номенклатура PLGA 6
1.1.2 История открытия и развитие исследований PLGA 6
1.1.3 Физико-химические свойства PLGA различного состава 7
1.1.4 Способность к биоразложению 9
1.1.5 Биосовместимость PLGA 10
1.1.6 Область применения PLGA 11
1.2 Синтез PLGA 13
1.2.1 Полимеризация с раскрытием цикла 13
1.2.2 Прямая поликонденсация 16
1.2.3 Альтернативные способы получения PLGA 18
1.2.3.1 Твердофазная полимеризация 18
1.2.3.2 Микроволновый синтез 20
1.2.3.3 Ферментативный синтез 21
1.2.3.4 Методы “Зеленой химии” 22
1.2.3.5 Безкаталитические способы получения PLGA 23
1.2.3.6 Метод электроспиннинга в синтезе PLGA 24
1.2.3.7 Метод эмульсионной полимеризации 24
1.2.4 Заключение к литературному обзору 25
2 Экспериментальная часть 25
2.1 Методика получения гликолевой кислоты 25
2.2 Методика получения циклических диэфиров 27
2.2.1 Методика получения олигомеров гликолевой кислоты и гликолида 27
2.2.2 Методика получения олигомеров молочной кислоты и лактида 28
2.3 Методика синтеза сополимера PLGA 30
3 Результаты и обсуждения 31
3.1 Конверсии и выход по стадиям процесса получения PLGA 31
3.2 Показатели качества гликолида и l-лактида 32
3.3 Показатели качество синтезированного полимера 35
3.3.1 Подтверждение структуры, определение состава сополимера и остаточного
содержания мономеров 35
3.3.2 Определение характеристической вязкости и молекулярной массы 39
3.3.3 Определение температуры плавления и показателя текучести расплава 41
3.3.4 Определение остаточного содержания тяжелых металлов 42
3.3.5 Данные о показателях качества сополимера PLGA 46
3.4 Блок схема процесса получения PLGA 46
3.4.1 Описание блок схемы процесса получения PLGA 46
4 Технико-технологический раздел 47
4.1 Требования к сырью 47
4.2 Материальный баланс и удельные нормы расхода процесса получения
PLGA 52
4.3 Технологическая схема 58
4.3.1 Описание технологической схемы 58
4.4 Рекомендуемые параметры оборудования 62
5 Технико-экономический раздел 71
5.1 Капитальные затраты 71
5.2 Оценка доступности сырья 71
5.3 Операционные расходы 75
Заключение 79
Список литературы 80
Приложение А 85
Приложение Б 86
Приложение В 87
Развитие технологии получения биосовместимых и биоразлагаемых материалов представляет собой одно из основных направлений в области медицинской химии, фармацевтики и биотехнологии. Сополимер молочной и гликолевой кислот (poly(lactic-co- glycolic acid), PLGA) является одним из самых применяемых и наиболее изученным материалом в данной области. PLGA сочетает в себе такие уникальные свойства, как: контролируемая биоразлагаемость, биосовместимость, регулируемая скорость разложения а также способность к инкапсулированию активных веществ широкого спектра. Данные характеристики обеспечивают данному материалу высокую востребованность в производстве систем, для контролируемого высвобождения лекарственных средств, имплантируемых устройств, а также материалом для изготовления шовных биоразлагаемых нитей и других носителей для хирургии и тканевой инженерии.
На данный момент сополимер молочной и гликолевой кислот можно рассматривать как перспективный и высокомаржинальный продукт, спрос на который стабильно растет, как в научных разработках, так и в промышленной медицине. Согласно данным международных маркетинговых агентств, а также исходя из анализа таможенной базы, средний ежегодный рост биоразлагаемых материалов, и, в частности PLGA, составляет более 10%, что указывает на значительный рост сферы его применения и ужесточению экологических требований к упаковочным и медицинским материалам. Также стоит отметить, что на данный момент ключевыми производителями данного сополимера являются зарубежный компании, такие как Evonik, Corbion и Purac, в то время как в России производство данного сополимера на промышленном уровне отсутствует, что обуславливает необходимость в импорте готового материала, что ведет за собой высокие логистические издержки, а также отсутствие возможности российских компаний к разработке и коммерциализации собственных фармацевтических и биотехнологических продуктов на базе данного сополимера.
В условиях стратегической задачи по импортозамещению и технологическому суверенитету, разработка отечественного процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот с последующим масштабированием представляет собой актуальную научно-практическую задачу. Основные сложности, связанные с синтезом данного сополимера молочной и гликолевой кислот, заключаются в необходимости точного контроля мономерного соотношения, молекулярной массы, а также в необходимости обеспечения высокой степени чистоты исходных реагентов в соответствии с фармацевтическими стандартами. Дополнительную сложность представляет собой выбор катализатора и условий полимеризации, обеспечивающие управляемое образование сополимера с необходимыми, или требуемыми, свойствами.
Целью настоящей работы является разработка и оптимизация технологии получения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) с последующим обоснованием подходов к масштабированию процесса.
Объектом исследования является процесс синтеза биоразлагаемых полимеров на основе алифатических полиэфиров, в частности сополимера молочной и гликолевой кислот - PLGA.
Предметом исследования выступают технологические параметр процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) и методы масштабирования процесса, обеспечивающие воспроизводимость свойства продукта и его пригодность для последующего применения в медицине и фармакологии.
Для реализации поставленной ели необходимо выполнить следующие задачи:
1. Провести литературный и патентный поиск по известным технологиям получения сополимера молочной и гликолевой кислот, а также анализ рынка с целью определения требований к продукту и доступным подходом к его получению
2. Изучить основные механизмы синтеза сополимера молочной и гликолевой кислот, включая методы прямой поликонденсации и полимеризации с раскрытием цикла (ring-opening polymerization) из циклических диэфиров, а также проанализировать влияния соотношения лактид:гликолид, условий реакции и катализаторов на характеристики сополимера.
3. Подобрать оптимальное соотношение исходных мономеров, катализатор и условия процесса, обеспечивающие получение PLGA c требуемыми физико-химическими характеристиками.
4. Разработать лабораторную методику получения сополимера молочной и гликолевой кислот. Провести серию экспериментов с целью получения сополимера с воспроизводимыми свойствами.
5. Провести анализ физико-химических характеристик полученных образцов (с использованием методов ДСК, ИК-спектрометрии и других) с целью подтверждения структуры и свойств полученного сополимера
6. Разработать предварительную концепцию масштабирования процесса, включая создание технологической схемы и подбор аппаратурного оформления
7. Провести технико-экономическую оценку целесообразности промышленного внедрения разработанной технологии в условиях российской производственной среды.
На данный момент сополимер молочной и гликолевой кислот можно рассматривать как перспективный и высокомаржинальный продукт, спрос на который стабильно растет, как в научных разработках, так и в промышленной медицине. Согласно данным международных маркетинговых агентств, а также исходя из анализа таможенной базы, средний ежегодный рост биоразлагаемых материалов, и, в частности PLGA, составляет более 10%, что указывает на значительный рост сферы его применения и ужесточению экологических требований к упаковочным и медицинским материалам. Также стоит отметить, что на данный момент ключевыми производителями данного сополимера являются зарубежный компании, такие как Evonik, Corbion и Purac, в то время как в России производство данного сополимера на промышленном уровне отсутствует, что обуславливает необходимость в импорте готового материала, что ведет за собой высокие логистические издержки, а также отсутствие возможности российских компаний к разработке и коммерциализации собственных фармацевтических и биотехнологических продуктов на базе данного сополимера.
В условиях стратегической задачи по импортозамещению и технологическому суверенитету, разработка отечественного процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот с последующим масштабированием представляет собой актуальную научно-практическую задачу. Основные сложности, связанные с синтезом данного сополимера молочной и гликолевой кислот, заключаются в необходимости точного контроля мономерного соотношения, молекулярной массы, а также в необходимости обеспечения высокой степени чистоты исходных реагентов в соответствии с фармацевтическими стандартами. Дополнительную сложность представляет собой выбор катализатора и условий полимеризации, обеспечивающие управляемое образование сополимера с необходимыми, или требуемыми, свойствами.
Целью настоящей работы является разработка и оптимизация технологии получения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) с последующим обоснованием подходов к масштабированию процесса.
Объектом исследования является процесс синтеза биоразлагаемых полимеров на основе алифатических полиэфиров, в частности сополимера молочной и гликолевой кислот - PLGA.
Предметом исследования выступают технологические параметр процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) и методы масштабирования процесса, обеспечивающие воспроизводимость свойства продукта и его пригодность для последующего применения в медицине и фармакологии.
Для реализации поставленной ели необходимо выполнить следующие задачи:
1. Провести литературный и патентный поиск по известным технологиям получения сополимера молочной и гликолевой кислот, а также анализ рынка с целью определения требований к продукту и доступным подходом к его получению
2. Изучить основные механизмы синтеза сополимера молочной и гликолевой кислот, включая методы прямой поликонденсации и полимеризации с раскрытием цикла (ring-opening polymerization) из циклических диэфиров, а также проанализировать влияния соотношения лактид:гликолид, условий реакции и катализаторов на характеристики сополимера.
3. Подобрать оптимальное соотношение исходных мономеров, катализатор и условия процесса, обеспечивающие получение PLGA c требуемыми физико-химическими характеристиками.
4. Разработать лабораторную методику получения сополимера молочной и гликолевой кислот. Провести серию экспериментов с целью получения сополимера с воспроизводимыми свойствами.
5. Провести анализ физико-химических характеристик полученных образцов (с использованием методов ДСК, ИК-спектрометрии и других) с целью подтверждения структуры и свойств полученного сополимера
6. Разработать предварительную концепцию масштабирования процесса, включая создание технологической схемы и подбор аппаратурного оформления
7. Провести технико-экономическую оценку целесообразности промышленного внедрения разработанной технологии в условиях российской производственной среды.
В рамках данной магистерской работы было проведено комплексное исследование процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA), имеющего важное значение для медицинской и фармакологической промышленности. В ходе работы были получены следующие выводы:
1. Был выполнен комплексный литературный обзор по теме: “Получение сополимера молочный и гликолевой кислот”.
2. Разработана методика получения сополимера молочной и гликолевой кислот, методика получения 70 %-ной гликолевой кислоты, а также методика получения циклических диэфиров. Рассчитаны удельные нормы расхода и конверсии для каждой стадии.
3. Выполнен анализ качества полученного сополимера в сравнении с коммерческими образцами. Доказана конкурентоспособность полученного сополимера на существующем рынке.
4. Построена блок и технологическая схемы процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот вместе со стадией получения гликолевой кислоты из глиоксаля. Рассчитаны рекомендуемые параметры оборудования, а также капитальные затраты на строительство с учетом 5 класса точности ААСЕ. Капитальные затраты на строительство с учетом работ НИОКР и непредвиденных расходов составляют 163,37 млн. рублей.
5. Построена финансово-экономическая модель производства, рассчитаны сроки окупаемости производства с учетом ставки дисконтирования 10% и без учета процентной ставки на средства, полученных для строительства. Ориентировочные сроки окупаемости составляют 5,34 года. IRR проекта равняется 3%. Стоимость PLGA для расчетов принята на уровне нижней границы рыночной цены и составляет 28000 рублей.
1. Был выполнен комплексный литературный обзор по теме: “Получение сополимера молочный и гликолевой кислот”.
2. Разработана методика получения сополимера молочной и гликолевой кислот, методика получения 70 %-ной гликолевой кислоты, а также методика получения циклических диэфиров. Рассчитаны удельные нормы расхода и конверсии для каждой стадии.
3. Выполнен анализ качества полученного сополимера в сравнении с коммерческими образцами. Доказана конкурентоспособность полученного сополимера на существующем рынке.
4. Построена блок и технологическая схемы процесса получения сополимера молочной и гликолевой кислот вместе со стадией получения гликолевой кислоты из глиоксаля. Рассчитаны рекомендуемые параметры оборудования, а также капитальные затраты на строительство с учетом 5 класса точности ААСЕ. Капитальные затраты на строительство с учетом работ НИОКР и непредвиденных расходов составляют 163,37 млн. рублей.
5. Построена финансово-экономическая модель производства, рассчитаны сроки окупаемости производства с учетом ставки дисконтирования 10% и без учета процентной ставки на средства, полученных для строительства. Ориентировочные сроки окупаемости составляют 5,34 года. IRR проекта равняется 3%. Стоимость PLGA для расчетов принята на уровне нижней границы рыночной цены и составляет 28000 рублей.
