РАЗРАБОТКА ПРОТИВОСПАЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ГЛИКОЛЬУРИЛА И ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ
|
ВВЕДЕНИЕ 3
1 Литературный обзор 4
1.1 Противоспаечные средства барьерного типа 4
1.1.1 Противоспаечные плёночные материалы 5
1.1.2 Существующие противоспаечные барьеры 6
1.2 Производные целлюлозы 10
1.2.1 Карбоксиметилцеллюлоза 10
1.2.2 Эфиры целлюлозы 17
1.3 Модификаторы плёночных материалов 18
1.3.1 Карбамидсодержащие гетероциклические соединения 18
1.3.2 Карбоновые кислоты 19
2 Экспериментальная часть 22
2.1 Материалы и методы 22
2.1.1 Метод ИК-спектроскопии 22
2.2 Описание эксперимента 22
2.2.1 Методики получения плёночных материалов 22
2.2.1.1 Методика получения плёночных материалов, модифицированных GUGK.. 22
2.2.1.2 Методика получения плёночных материалов, модифицированных
карбоновыми кислотами и их сокристаллами 23
2.2.1.3 Методика получения плёночных материалов, модифицированных
карбоновыми кислотами и их сокристаллами с GUGK 23
2.2.1.4 Методика получения плёночных материалов с заданными значениями pH
исходного раствора 23
2.3 Исследование физико-механических свойств плёночных материалов 24
2.3.1 Методика измерения толщины плёночного материала 24
2.3.2 Методика измерения модуля Юнга плёночного материала 24
2.4 Методика воздействия физических факторов на процесс формирования плёночных
материалов 25
2.5 Методика измерения времени деградации плёночных материалов 25
2.5.1 Методика измерения времени деградации в изотоническом растворе плёночных
материалов 25
2.5.2 Методика измерения времени деградации плёночных материалов в растворе,
сходном по составу с биологическими жидкостями организма без содержания специфических белков 26
3 Результаты и обсуждение 27
3.1 Исследование условий получения плёночных материалов 27
3.1.1 Исследование влияния типа биологически инертной матрицы на образование
плёночных материалов 27
3.1.2 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов на образование плёночных материалов 30
3.1.3 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов с GUGK на образование плёночных материалов 33
3.1.4 Исследование влияния физических факторов на образование плёночных
материалов 36
3.1.5 Исследование влияния pH исходного раствора на образование плёночных
материалов 38
3.2 Исследование зависимости физико-механических свойств от условий получения
плёночных материалов 40
3.2.1 Исследование влияния молекулярной массы и степени замещения полимера на
физико-механические свойства плёночных материалов 40
3.2.2 Исследование влияния модификаторов на физико-механические свойства
плёночных образцов 42
3.2.2.1 Исследование влияния концентрации модификатора на основе GUGK на
физико-механические свойства плёночных образцов 42
3.2.2.2 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых
кислот на физико-механические свойства плёночных образцов 47
3.2.2.3 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых
кислот и GUGK на физико-механические свойства плёночных образцов 49
3.2.3 Исследование влияния pH исходного раствора на физико-механические свойства
плёночных материалов 50
3.3 Исследование зависимости времени деградации от условий получения плёночных
материалов 51
3.3.1 Исследование зависимости времени деградации в изотоническом растворе плёночных материалов от условий получения 51
3.3.1.1 Исследование влияния молекулярной массы и степени замещения на время
деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 51
3.3.1.2 Исследование влияния концентрации модификатора на основе GUGK на
время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 52
3.3.1.3 Исследование влияния типа модификатора на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов на время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 52
3.3.1.4 Исследование влияния типа модификатора на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов с GUGK на время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 53
3.3.1.5 Исследование влияния pH исходного раствора на время деградации в
изотоническом растворе плёночных материалов 53
3.3.2 Исследование зависимости времени деградации плёночных материалов в растворе, сходном по составу с биологическими жидкостями организма без содержания специфических белков 54
3.4 Идентификация полученных плёночных материалов методом ИК-спектроскопии 56
3.4.1 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором GUGK методом ИК-спектроскопии .56
3.4.2 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ и
ГПМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором карбоновых кислот и их сокристаллов методом ИК-спектроскопии 56
3.4.3 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ и
ГПМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором карбоновых кислот и их сокристаллов с GUGK методом ИК-спектроскопии 58
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 60
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 62
ПРИЛОЖЕНИЕ А 74
ПРИЛОЖЕНИЕ Б 105
ПРИЛОЖЕНИЕ В 108
ПРИЛОЖЕНИЕ Г 111
ПРИЛОЖЕНИЕ Д 116
ПРИЛОЖЕНИЕ Е 121
1 Литературный обзор 4
1.1 Противоспаечные средства барьерного типа 4
1.1.1 Противоспаечные плёночные материалы 5
1.1.2 Существующие противоспаечные барьеры 6
1.2 Производные целлюлозы 10
1.2.1 Карбоксиметилцеллюлоза 10
1.2.2 Эфиры целлюлозы 17
1.3 Модификаторы плёночных материалов 18
1.3.1 Карбамидсодержащие гетероциклические соединения 18
1.3.2 Карбоновые кислоты 19
2 Экспериментальная часть 22
2.1 Материалы и методы 22
2.1.1 Метод ИК-спектроскопии 22
2.2 Описание эксперимента 22
2.2.1 Методики получения плёночных материалов 22
2.2.1.1 Методика получения плёночных материалов, модифицированных GUGK.. 22
2.2.1.2 Методика получения плёночных материалов, модифицированных
карбоновыми кислотами и их сокристаллами 23
2.2.1.3 Методика получения плёночных материалов, модифицированных
карбоновыми кислотами и их сокристаллами с GUGK 23
2.2.1.4 Методика получения плёночных материалов с заданными значениями pH
исходного раствора 23
2.3 Исследование физико-механических свойств плёночных материалов 24
2.3.1 Методика измерения толщины плёночного материала 24
2.3.2 Методика измерения модуля Юнга плёночного материала 24
2.4 Методика воздействия физических факторов на процесс формирования плёночных
материалов 25
2.5 Методика измерения времени деградации плёночных материалов 25
2.5.1 Методика измерения времени деградации в изотоническом растворе плёночных
материалов 25
2.5.2 Методика измерения времени деградации плёночных материалов в растворе,
сходном по составу с биологическими жидкостями организма без содержания специфических белков 26
3 Результаты и обсуждение 27
3.1 Исследование условий получения плёночных материалов 27
3.1.1 Исследование влияния типа биологически инертной матрицы на образование
плёночных материалов 27
3.1.2 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов на образование плёночных материалов 30
3.1.3 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов с GUGK на образование плёночных материалов 33
3.1.4 Исследование влияния физических факторов на образование плёночных
материалов 36
3.1.5 Исследование влияния pH исходного раствора на образование плёночных
материалов 38
3.2 Исследование зависимости физико-механических свойств от условий получения
плёночных материалов 40
3.2.1 Исследование влияния молекулярной массы и степени замещения полимера на
физико-механические свойства плёночных материалов 40
3.2.2 Исследование влияния модификаторов на физико-механические свойства
плёночных образцов 42
3.2.2.1 Исследование влияния концентрации модификатора на основе GUGK на
физико-механические свойства плёночных образцов 42
3.2.2.2 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых
кислот на физико-механические свойства плёночных образцов 47
3.2.2.3 Исследование влияния добавки модификаторов на основе карбоновых
кислот и GUGK на физико-механические свойства плёночных образцов 49
3.2.3 Исследование влияния pH исходного раствора на физико-механические свойства
плёночных материалов 50
3.3 Исследование зависимости времени деградации от условий получения плёночных
материалов 51
3.3.1 Исследование зависимости времени деградации в изотоническом растворе плёночных материалов от условий получения 51
3.3.1.1 Исследование влияния молекулярной массы и степени замещения на время
деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 51
3.3.1.2 Исследование влияния концентрации модификатора на основе GUGK на
время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 52
3.3.1.3 Исследование влияния типа модификатора на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов на время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 52
3.3.1.4 Исследование влияния типа модификатора на основе карбоновых кислот и
их сокристаллов с GUGK на время деградации в изотоническом растворе плёночных материалов 53
3.3.1.5 Исследование влияния pH исходного раствора на время деградации в
изотоническом растворе плёночных материалов 53
3.3.2 Исследование зависимости времени деградации плёночных материалов в растворе, сходном по составу с биологическими жидкостями организма без содержания специфических белков 54
3.4 Идентификация полученных плёночных материалов методом ИК-спектроскопии 56
3.4.1 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором GUGK методом ИК-спектроскопии .56
3.4.2 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ и
ГПМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором карбоновых кислот и их сокристаллов методом ИК-спектроскопии 56
3.4.3 Идентификация полученных плёночных материалов на основе Na-КМЦ и
ГПМЦ, модифицированных 0,05%-ым водным раствором карбоновых кислот и их сокристаллов с GUGK методом ИК-спектроскопии 58
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 60
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 62
ПРИЛОЖЕНИЕ А 74
ПРИЛОЖЕНИЕ Б 105
ПРИЛОЖЕНИЕ В 108
ПРИЛОЖЕНИЕ Г 111
ПРИЛОЖЕНИЕ Д 116
ПРИЛОЖЕНИЕ Е 121
К одним из наиболее распространённых послеоперационных осложнений абдоминальной хирургии относятся риски развития спаечной болезни [1, 2]. Спайки образуются у 79-90% пациентов, перенесших открытые операции на брюшной полости или тазе [3, 4], 5,7% повторных госпитализаций пациентов напрямую связаны с образованием спаек после перенесённых операций. Четверть из них приходится на первый год после операции [5, 6].
После операции образование спаек может протекать бессимптомно или приводить к широкому спектру клинических проблем, таких как кишечная непроходимость, хроническая тазовая или абдоминальная боль и женское бесплодие. В связи с этим появляется необходимость повторной госпитализации пациента и дополнительного хирургического вмешательства [7].
На сегодняшний день для лечения спаечной болезни используется метод повторного хирургического вмешательства - механическое рассечение. При этом стоит отметить, что существуют методы профилактики спаечного процесса, которые могут предприниматься ещё на стадии проведения оперативных вмешательств. В течении последних лет лидирующее место в профилактике спаечной болезни брюшной полости занимают противоспаечные барьеры [8, 9].
Таким образом, создание новых противоспаечных средств, а также исследование закономерностей формирования композиционных составов на основе
карбамидсодержащих соединений и производных целлюлозы представляется весьма актуальным.
После операции образование спаек может протекать бессимптомно или приводить к широкому спектру клинических проблем, таких как кишечная непроходимость, хроническая тазовая или абдоминальная боль и женское бесплодие. В связи с этим появляется необходимость повторной госпитализации пациента и дополнительного хирургического вмешательства [7].
На сегодняшний день для лечения спаечной болезни используется метод повторного хирургического вмешательства - механическое рассечение. При этом стоит отметить, что существуют методы профилактики спаечного процесса, которые могут предприниматься ещё на стадии проведения оперативных вмешательств. В течении последних лет лидирующее место в профилактике спаечной болезни брюшной полости занимают противоспаечные барьеры [8, 9].
Таким образом, создание новых противоспаечных средств, а также исследование закономерностей формирования композиционных составов на основе
карбамидсодержащих соединений и производных целлюлозы представляется весьма актуальным.
В ходе проделанной нами работы получены следующие результаты:
1. Оптимальными полимерными матрицами для получения плёночных материалов являются Na-КМЦ M.W. 250 000 DS=0,9, Na-КМЦ M.W. 250 000 DS=1,2 и Na- КМЦ M.W. 700 000 DS=0,9 и ГПМЦ.
2. Молекулярная масса и степень замещения полимера, на основе которого приготовлен плёночный материал оказывают влияние на физико-механические свойства плёнки и её время деградации в изотоническом растворе. При увеличении молекулярной массы полимера возрастает толщина и прочность (модуль Юнга) получаемых материалов, а также возрастает время деградации в изотоническом растворе, что связано с большей длиной цепей полимера. При увеличении степени замещения полимера увеличивается толщина, но уменьшается прочность материала, так как при увеличении степени замещения уменьшается количество водородных связей и увеличивается сила электростатического отталкивания между цепями полимера. На время деградации в изотоническом растворе степень замещения не оказывала влияния.
3. Добавление 0,05%-го водного раствора продукта конденсации гликольурила с глиоксалевой кислотой (мольное соотношение 1:2,5) ведет к увеличению толщины плёночного материала за счет образования сшивок с матрицей. Модуль Юнга при добавлении модификатора увеличивается, но в ряде случаев может уменьшаться, из -за сил электростатического отталкивания и возникающих в процессе формирования плёнок дефектов. При добавлении модификатора на основе гликольурила также возрастает время деградации в изотоническом растворе для плёнок на основе Na-КМЦ различных молекулярностей и степеней замещения.
4. Добавление 0,05%-ных водных растворов L-аскорбиновой, никотиновой, пиколиновой кислот и сокристаллов L-аскорбиновой и никотиновой кислот и L- аскорбиновой и пиколиновой кислот влияет на физико-механические свойства плёночных материалов. Плёночные материалы на основе Na-КМЦ M.W. 250 000 формируются жесткими и хрупкими, на основе ГПМЦ гибкими и прочными. На толщину, прочность и время деградации в изотоническом растворе добавление кислот и их сокристаллов не оказывало значительного влияния.
5. УФ-излучение не оказывало влияние на процесс формирования плёнок. УЗ- излучение уменьшало время растворения полимерной матрицы в воде. МВ -излучение уменьшало время высыхания плёнок, но при этом возникал риск «пересушивания» материала. При этом во всех случаях наблюдается увеличение хрупкости плёнок по сравнению с аналогичными образцами, полученными без влияния описанных факторов.
6. Оптимальными условиями получения плёночных материалов является pH
исходного раствора от 2,7 до 4,0. Они имеют высокие прочностные характеристики и длительное время деградации в изотоническом растворе, сравнимое с временем деградации коммерческого образца «Seprafilm».
1. Оптимальными полимерными матрицами для получения плёночных материалов являются Na-КМЦ M.W. 250 000 DS=0,9, Na-КМЦ M.W. 250 000 DS=1,2 и Na- КМЦ M.W. 700 000 DS=0,9 и ГПМЦ.
2. Молекулярная масса и степень замещения полимера, на основе которого приготовлен плёночный материал оказывают влияние на физико-механические свойства плёнки и её время деградации в изотоническом растворе. При увеличении молекулярной массы полимера возрастает толщина и прочность (модуль Юнга) получаемых материалов, а также возрастает время деградации в изотоническом растворе, что связано с большей длиной цепей полимера. При увеличении степени замещения полимера увеличивается толщина, но уменьшается прочность материала, так как при увеличении степени замещения уменьшается количество водородных связей и увеличивается сила электростатического отталкивания между цепями полимера. На время деградации в изотоническом растворе степень замещения не оказывала влияния.
3. Добавление 0,05%-го водного раствора продукта конденсации гликольурила с глиоксалевой кислотой (мольное соотношение 1:2,5) ведет к увеличению толщины плёночного материала за счет образования сшивок с матрицей. Модуль Юнга при добавлении модификатора увеличивается, но в ряде случаев может уменьшаться, из -за сил электростатического отталкивания и возникающих в процессе формирования плёнок дефектов. При добавлении модификатора на основе гликольурила также возрастает время деградации в изотоническом растворе для плёнок на основе Na-КМЦ различных молекулярностей и степеней замещения.
4. Добавление 0,05%-ных водных растворов L-аскорбиновой, никотиновой, пиколиновой кислот и сокристаллов L-аскорбиновой и никотиновой кислот и L- аскорбиновой и пиколиновой кислот влияет на физико-механические свойства плёночных материалов. Плёночные материалы на основе Na-КМЦ M.W. 250 000 формируются жесткими и хрупкими, на основе ГПМЦ гибкими и прочными. На толщину, прочность и время деградации в изотоническом растворе добавление кислот и их сокристаллов не оказывало значительного влияния.
5. УФ-излучение не оказывало влияние на процесс формирования плёнок. УЗ- излучение уменьшало время растворения полимерной матрицы в воде. МВ -излучение уменьшало время высыхания плёнок, но при этом возникал риск «пересушивания» материала. При этом во всех случаях наблюдается увеличение хрупкости плёнок по сравнению с аналогичными образцами, полученными без влияния описанных факторов.
6. Оптимальными условиями получения плёночных материалов является pH
исходного раствора от 2,7 до 4,0. Они имеют высокие прочностные характеристики и длительное время деградации в изотоническом растворе, сравнимое с временем деградации коммерческого образца «Seprafilm».
