АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА PIP5K2A С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ И ОТВЕТОМ НА АНТИДЕПРЕССИВНУЮ ТЕРАПИЮ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7
1.1 Аффективные расстройства. Гипотезы патогенеза аффективных расстройств 7
1.2 Современные представления о роли нейрональных киназ 11
1.3 Функции фермента фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназы типа 2 альфа
(PIP5K2A) (EC 2.7.1.149) 13
1.4 Связь PIP5K2A с расстройствами психики 19
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 22
2.1 Материал исследования 22
2.2 Методы исследования 22
2.2.1 Метод выделения ДНК из лейкоцитов цельной периферической крови 22
2.2.2 Генотипирование полиморфных вариантов гена PIP5K2A методом ПИР в
реальном времени 24
2.2.3 Статистическая обработка результатов 25
3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 26
ВЫВОДЫ 44
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ И ИСТОЧНИКОВ 45
Купить

По данным ВОЗ, депрессия — это распространенное психическое расстройство, для которого характерны уныние, потеря интереса или радости, чувство вины и низкая самооценка, нарушения сна или аппетита, вялость и плохая концентрация внимания. Эти проблемы могут стать хроническими или возобновляющимися и оказывать значительное воздействие на способность человека справляться с проблемами повседневной жизни. Депрессия распространена во всем мире: по оценкам, от нее страдает более 300 миллионов человек. Депрессия отличается от обычных изменений настроения и кратковременных эмоциональных реакций на проблемы в повседневной жизни [1].
Депрессия может стать серьезным нарушением здоровья, особенно если она затягивается и принимает умеренную или тяжелую форму. В самой тяжелой форме депрессия может приводить к самоубийству. Ежегодно около 800 000 человек погибают в результате самоубийства — второй по значимости причины смерти среди людей в возрасте 15-29 лет [1].
Большинство случаев депрессии можно лечить с помощью лекарственных средств и психотерапии. Существующая и превалирующая в настоящее время моноаминовая теория депрессии не объясняет в полной мере патогенез аффективных расстройств, так как на терапию современными антидепрессантами дают ответ лишь 60 % пациентов, что говорит о вовлечении других механизмов в патогенез данных расстройств [2, 3].
В настоящее время существует множество гипотез патогенеза аффективных расстройств: нарушение механизмов нейротрансмиссии глутамата, ГАМК, моноаминов, ацетилхолина, дефицит синтеза нейростероидов, ослабление работы эндогенных опиоидов, нарушение работы гипоталамо-гипофизарной системы и тиреоидных гормонов, изменение циркадных ритмов, аутоиммунная гипотеза и нарушение процессов нейрогенеза, нейрональной пластичности и нейродегенерации. Однако, несмотря на обилие гипотез и высокое медико-социальное значение данной группы заболеваний, до сих пор нет ясных представлений о причинах и механизмах их развития.
В последние годы активно изучается участие нейрональных киназных сигнальных путей с участием фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназы тип 2 альфа (PIP5K2A) в патогенезе депрессивных и биполярных аффективных расстройств, в связи с их исключительно важной ролью в функционировании нервной ткани в норме и при заболеваниях мозга. Роль нейрональных киназ в патофизиологии депрессивных расстройств обусловлена их участием и регуляцией более чем в 50 реакциях, связанных с нейрональной активностью, участием в процессах транскрипции генов, синаптической пластичности, формировании нейрональной полярности, синаптической передачи, взаимосвязью с нейромедиаторами и регуляцией процессов дифференцировки и запрограмированной клеточной гибели.
Обращение к тонким и на сегодня малоизученным молекулярно-биологическим и молекулярно-генетическим механизмам развития депрессий может дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этих заболеваний. Многочисленные современные данные об участии киназных сигнальных путей в регуляции нейрональных моноаминовых рецепторов, каналов и транспортёров раскрывают новую модальность передачи сигнала в мозге [4, 5, 6, 7]. Исследование фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (PIP) опосредованных сигнальных путей представляет собой новое и быстро развивающееся направление в области нейрональной сигнальной трансдукции [8, 9, 10, 11].
PIP образуется при фосфорилировании фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназой тип 2 альфа (PIP5K2A), которая играет таким образом важную роль в фосфоинозитидной модуляции мембранных белков нейронов, оказывая существенный эффект на нейрональную возбудимость и синаптическую нейротрансмиссию [12, 13, 14].
Участие PIP5K2A киназы в патогенезе депрессий подтвержают данные о локализации генов, вовлеченных в процессы синтеза и дефосфорилирования фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат (PIP) в регионах генома, ассоциированных с биполярными расстройствами, включая 10p12, в котором локализован ген PIP5K2A, 21q22 и 22q11, а также другие [15]. На клеточном уровне, PIP5K2 является ферментом, компонентом обмена инозитолфосфата, который уже считается потенциальной мишенью для терапевтических действий у больных БАР [16]. Механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта лития при хроническом лечении биполярных расстройств, связывают с дифференциальной экспрессией генов, ассоциированных с фосфоинозитидным метаболизмом, включая и PIP5K2A [17].
Ген PIP5K2A, кодирующий фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназу II альфа, ассоциируется с шизофренией и биполярным аффективным расстройством [15, 18, 19]. В частности, мутация (N251S) гена PIP5K2A была обнаружена у пациентов с шизофренией, но не у здоровых людей [20].
Нарушение функционирования PIP5K2A в результате повышенной частоты функциональных полиморфизмов гена может быть вовлечено в патогенетические механизмы, ассоциированные с нарушением дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии и при депрессивных расстройствах.
Целью работы являлось изучение ассоциации полиморфных вариантов гена PIP5K2A с депрессивными расстройствами и ответом на антидепрессивную терапию.
Задачи:
1. Выявление возможных ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов гена PIP5K2A с депрессивными расстройствами.
2. Исследовать ассоциацию полиморфных вариантов гена PIP5K2A у пациентов с депрессивными расстройствами с ответом на получаемую антидепрессивную терапию.
Работа выполнена на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Томского научного исследовательского медицинского центра Российской академии наук в лаборатории молекулярной генетики и биохимии под руководством сташего научного сотрудника лаборатории, кандидата биологических наук Вяловой Натальи Михайловны.
Купить