ИССЛЕДОВАНИЕ КОНФОРМАЦИОННЫХ СОСТОЯНИЙ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ БЕНЗГИДРИЛФОРМАМИДОВ
|
Аннотация
ВВЕДЕНИЕ 7
1. Обзор литературы 9
1.1. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса в органической химии 9
1.1.1. Спектроскопия ЯМР 9
1.1.2. Общие принципы 9
1.1.3. Химический сдвиг 11
1.1.4. Спин-спиновое взаимодействие 12
1.1.5. Интенсивность сигнала 13
1.1.6. Приборы 15
1.1.7. ЯМР в растворах. Методика 15
1.1.8. Области применения 18
1.1.9. Основные достоинства 21
1.2. Биологически активные N-бензгидрилмочевины, N-бензгидриламиды
и N-бензгидрилформамиды 21
1.3. Теоретическое обоснование применения программы Gaussian 23
2. Работа с программой Gaussian 09W 25
2.1. О программе 25
2.2. Основные возможности 25
2.3. Формирование исходного файла 27
2.4. Базисный набор 27
2.5. Характеристики исследуемого вещества 31
2.6. Учет действия растворителя 32
2.7. Дополнительный вывод 34
3. Результаты и обсуждение 35
3.1. Исследование конформационных состояний орто-замещённых
производных N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида при помощи расчётов в программе Gaussian 35
3.2. Исследование корреляции геометрических характеристик орто- замещённых N-бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов между собой ....39
3.2.1. Влияние введения заместителя на размерность углов в орто- замещённых производных N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида 39
3.2.2. Антибатное влияние углов в орто-замещённых производных
N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида 43
3.2.3. Изменение углов в рядах орто-замещённых производных N- бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида с изменением заместителя .46
3.2.4. Сравнение эквивалентных геометрических характеристик в
орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины и N-
бензгидрилформамида 52
3.2.5. Исследование взаимного влияния углов и длин связи в орто- замещённых производных N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины 54
3.3. Химические сдвиги в спектрах ЯМР орто-замещённых производных
N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины 56
3.4. Исследования корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и
геометрических характеристик орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин 57
3.4.1. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик ий орто-замещённых производных N- бензгидрилформамида 57
3.4.1.1. Однопараметрическая корреляция химических сдвигов
в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 57
3.4.1.2. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 58
3.4.1.3. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых
производных N-бензгидрилформамида 63
3.4.I.4. Исследование двухпараметрической корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 63
3.4.I.5. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 64
3.4.1.6. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 66
3.4.1.7. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов и связей в орто- замещённых производных N-бензгидрилформамида 69
3.4.2. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах
ЯМР и конформационных состояний орто-замещённых производных N- бензгидрилмочевины 71
3.4.2.1. Исследование однопараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 71
3.4.2.2. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 72
3.4.2.3. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 73
3.4.2.4. Исследование двухпараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 75
3.4.2.5. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 75
3.4.2.6. Исследование трёхпараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 76
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 80
ЛИТЕРАТУРА 82
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Сводные таблицы по длинам связей орто-замещённых N- бензгидрилформамидов и N-
ВВЕДЕНИЕ 7
1. Обзор литературы 9
1.1. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса в органической химии 9
1.1.1. Спектроскопия ЯМР 9
1.1.2. Общие принципы 9
1.1.3. Химический сдвиг 11
1.1.4. Спин-спиновое взаимодействие 12
1.1.5. Интенсивность сигнала 13
1.1.6. Приборы 15
1.1.7. ЯМР в растворах. Методика 15
1.1.8. Области применения 18
1.1.9. Основные достоинства 21
1.2. Биологически активные N-бензгидрилмочевины, N-бензгидриламиды
и N-бензгидрилформамиды 21
1.3. Теоретическое обоснование применения программы Gaussian 23
2. Работа с программой Gaussian 09W 25
2.1. О программе 25
2.2. Основные возможности 25
2.3. Формирование исходного файла 27
2.4. Базисный набор 27
2.5. Характеристики исследуемого вещества 31
2.6. Учет действия растворителя 32
2.7. Дополнительный вывод 34
3. Результаты и обсуждение 35
3.1. Исследование конформационных состояний орто-замещённых
производных N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида при помощи расчётов в программе Gaussian 35
3.2. Исследование корреляции геометрических характеристик орто- замещённых N-бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов между собой ....39
3.2.1. Влияние введения заместителя на размерность углов в орто- замещённых производных N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида 39
3.2.2. Антибатное влияние углов в орто-замещённых производных
N-бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида 43
3.2.3. Изменение углов в рядах орто-замещённых производных N- бензгидрилмочевины и N-бензгидрилформамида с изменением заместителя .46
3.2.4. Сравнение эквивалентных геометрических характеристик в
орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины и N-
бензгидрилформамида 52
3.2.5. Исследование взаимного влияния углов и длин связи в орто- замещённых производных N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины 54
3.3. Химические сдвиги в спектрах ЯМР орто-замещённых производных
N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины 56
3.4. Исследования корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и
геометрических характеристик орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин 57
3.4.1. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик ий орто-замещённых производных N- бензгидрилформамида 57
3.4.1.1. Однопараметрическая корреляция химических сдвигов
в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 57
3.4.1.2. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 58
3.4.1.3. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых
производных N-бензгидрилформамида 63
3.4.I.4. Исследование двухпараметрической корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 63
3.4.I.5. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 64
3.4.1.6. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилформамида 66
3.4.1.7. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов и связей в орто- замещённых производных N-бензгидрилформамида 69
3.4.2. Исследование корреляции химических сдвигов в спектрах
ЯМР и конформационных состояний орто-замещённых производных N- бензгидрилмочевины 71
3.4.2.1. Исследование однопараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 71
3.4.2.2. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и длин характеристических связей в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 72
3.4.2.3. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 73
3.4.2.4. Исследование двухпараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 75
3.4.2.5. Исследование корреляции химических сдвигов в
спектрах ЯМР и параметров валентных углов в орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 75
3.4.2.6. Исследование трёхпараметрической корреляции
химических сдвигов в спектрах ЯМР и геометрических характеристик орто-замещённых производных N-бензгидрилмочевины 76
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 80
ЛИТЕРАТУРА 82
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Сводные таблицы по длинам связей орто-замещённых N- бензгидрилформамидов и N-
N-Бензгидрилформамиды и N-бензгидрилмочевины в большинстве обладают подтверждённой биологической активностью, включающей в себя как противосудорожные, так и ферментиндуцирующие и антибактериальные свойства. На данный момент известен только один пример использования такого рода соединений в клинической практике в виде препарата Галодиф ® (действующее вещество - м-хлор-N- бензгидрилмочевина), который применяют для лечения эпилепсии.
В настоящее время существует вопрос, связанный с расширением области применения N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин.
Известно, что структурные особенности N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин оказывают влияние на их биологическую активность. В частности, известно, что терапевтическая активность оптических изомеров м-хлор-N- бензгидрилмочевины (Галодиф ®) различна.
Учитывая то обстоятельство, что конформационные особенности молекул зачастую играют решающую роль в проявления биологической активности, а малейшие структурные изменения орто-замещённых производных N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин оказывают влияние на их химические свойства, можно заключить, что исследования в области строения молекул являются актуальными.
Данное исследование позволит установить закономерности изменения структурных параметров N-бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов, а также рассмотреть зависимости химических сдвигов ЯМР исследуемых соединений от их геометрических характеристик. Выявленные зависимости позволят эффективно и надежно определять характеристики N- бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов, что способствует созданию новых лекарственных средств, имеющих в качестве действующих веществ эти соединения.
Цель работы
Исследование закономерностей изменения геометрических характеристик N- бензгидриламидов и N-бензгидрилмочевин и их корреляционных зависимостей с химическими сдвигами в спектрах ЯМР
Задачи
1) Произвести оптимизацию структуры исследуемых N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин методом квантово-химических расчётов;
2) Установить взаимосвязь изменения структурных параметров исследуемых N- бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин;
3) Провести сопоставительный корреляционный анализ рассчитанных длин связей и валентных углов исследуемых молекул с экспериментальными данными ЯМР- спектроскопии.
Объекты исследования
N-бензгидрилформамид, N-бензгидрилмочевина, орто-замещённые производные N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины.
Предмет исследования
Конформационные особенности N-бензгидрилформамидов и N-
бензгидрилмочевин.
Научная новизна
В данной работе впервые проведено исследование корреляции вычисленных квантово-химически геометрических характеристик орто-замещённых N-
бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин и их химических сдвигов, а так же исследованы зависимости структуры N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин от радиусов заместителей в орто-положении.
Практическая значимость
Проведённые в ходе работы измерения необходимы для подтверждения достоверности структуры N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин и её уточнения, поскольку известно, что малейшее изменение структуры оказывает влияние на свойства указанных веществ. Полученные знания необходимы для выявления узконаправленного действия орто-замещённых производных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин, которые позволят расширить применение лекарственных препаратов, их содержащих, в клинической практике.
В настоящее время существует вопрос, связанный с расширением области применения N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин.
Известно, что структурные особенности N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин оказывают влияние на их биологическую активность. В частности, известно, что терапевтическая активность оптических изомеров м-хлор-N- бензгидрилмочевины (Галодиф ®) различна.
Учитывая то обстоятельство, что конформационные особенности молекул зачастую играют решающую роль в проявления биологической активности, а малейшие структурные изменения орто-замещённых производных N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин оказывают влияние на их химические свойства, можно заключить, что исследования в области строения молекул являются актуальными.
Данное исследование позволит установить закономерности изменения структурных параметров N-бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов, а также рассмотреть зависимости химических сдвигов ЯМР исследуемых соединений от их геометрических характеристик. Выявленные зависимости позволят эффективно и надежно определять характеристики N- бензгидрилмочевин и N-бензгидрилформамидов, что способствует созданию новых лекарственных средств, имеющих в качестве действующих веществ эти соединения.
Цель работы
Исследование закономерностей изменения геометрических характеристик N- бензгидриламидов и N-бензгидрилмочевин и их корреляционных зависимостей с химическими сдвигами в спектрах ЯМР
Задачи
1) Произвести оптимизацию структуры исследуемых N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин методом квантово-химических расчётов;
2) Установить взаимосвязь изменения структурных параметров исследуемых N- бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин;
3) Провести сопоставительный корреляционный анализ рассчитанных длин связей и валентных углов исследуемых молекул с экспериментальными данными ЯМР- спектроскопии.
Объекты исследования
N-бензгидрилформамид, N-бензгидрилмочевина, орто-замещённые производные N-бензгидрилформамида и N-бензгидрилмочевины.
Предмет исследования
Конформационные особенности N-бензгидрилформамидов и N-
бензгидрилмочевин.
Научная новизна
В данной работе впервые проведено исследование корреляции вычисленных квантово-химически геометрических характеристик орто-замещённых N-
бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин и их химических сдвигов, а так же исследованы зависимости структуры N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин от радиусов заместителей в орто-положении.
Практическая значимость
Проведённые в ходе работы измерения необходимы для подтверждения достоверности структуры N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин и её уточнения, поскольку известно, что малейшее изменение структуры оказывает влияние на свойства указанных веществ. Полученные знания необходимы для выявления узконаправленного действия орто-замещённых производных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин, которые позволят расширить применение лекарственных препаратов, их содержащих, в клинической практике.
В данной работе были подробно исследованы закономерности изменения геометрических характеристик биологически активных N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин с изменением заместителей и корреляционные зависимости указанных соединений с химическими сдвигами в спектрах ЯМР.
Путём квантово-химических расчётов в программе Gaussian была произведена оптимизация молекул орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин.
В результате исследования взаимосвязи изменения структурных элементах в молекулах биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин на примере валентных углов с вершиной в метиновом атоме, а именно С1-С7-С8, G1-G7-N и C8-C7-N, а также сравнительного анализа эквивалентных структурных элементов биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин показано, что при любом изменении молекулы, таком, как введение в бензгидрильное кольцо заместителя N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин стремятся к сохранению наиболее компактной пространственной структуры.
Для угла N-C14-O орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и углов C1-C7-H, C7-N-C14 и N-C14-O N-бензгидрилмочевин обнаружена прямая зависимость от объёма вводимых заместителей на примере галоген-замещённых производных.
В ходе проведения корреляционного анализа рассчитанных геометрических параметров с экспериментальными данными ЯМР для орто-замещённых биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин найдены зависимости химических сдвигов от структурных параметров этих соединений.
Для N-бензгидрилформамидов выявлено, что наиболее чувствительными к изменению структуры являются протонные сдвиги NH, СН, СОН в порядке понижения чувствительности. Обнаружена различная корреляция химических сдвигов со структурными элементами замещённого и незамещённого кольца. А именно. Сдвиг по СОН реагирует изменением непосредственно на изменения в замещённом кольце, то есть, имеет хорошую корреляцию как с углами С8-С7-Н и С8-С7-№ в отличие от смежных с ними углов, так и со связью С7-С8 в отличие от связи С7-С1.
Для N-бензгидрилмочевин выявлен наиболее характеристический сдвиг - NH2, реагирующий изменением на любое изменение структуры. Вторым по значимости является сдвиг по NH.
Обнаружено, что изменение положения атома Н, связанного с атомом С7 N- замещённых N-бензгидрилмочевин имеет самую высокую степень корреляции с изменением протонных химических сдвигов в спектрах ЯМР.
Установлено, что любые изменения молекул больше сказываются на размерности валентных углов, нежели на длинах связи.
Полученные знания о структуре биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин необходимы для понимания свойств этих веществ, которое способствует созданию новых и эффективных лекарственных средств, содержащих эти соединения
Путём квантово-химических расчётов в программе Gaussian была произведена оптимизация молекул орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и N- бензгидрилмочевин.
В результате исследования взаимосвязи изменения структурных элементах в молекулах биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин на примере валентных углов с вершиной в метиновом атоме, а именно С1-С7-С8, G1-G7-N и C8-C7-N, а также сравнительного анализа эквивалентных структурных элементов биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин показано, что при любом изменении молекулы, таком, как введение в бензгидрильное кольцо заместителя N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин стремятся к сохранению наиболее компактной пространственной структуры.
Для угла N-C14-O орто-замещённых N-бензгидрилформамидов и углов C1-C7-H, C7-N-C14 и N-C14-O N-бензгидрилмочевин обнаружена прямая зависимость от объёма вводимых заместителей на примере галоген-замещённых производных.
В ходе проведения корреляционного анализа рассчитанных геометрических параметров с экспериментальными данными ЯМР для орто-замещённых биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин найдены зависимости химических сдвигов от структурных параметров этих соединений.
Для N-бензгидрилформамидов выявлено, что наиболее чувствительными к изменению структуры являются протонные сдвиги NH, СН, СОН в порядке понижения чувствительности. Обнаружена различная корреляция химических сдвигов со структурными элементами замещённого и незамещённого кольца. А именно. Сдвиг по СОН реагирует изменением непосредственно на изменения в замещённом кольце, то есть, имеет хорошую корреляцию как с углами С8-С7-Н и С8-С7-№ в отличие от смежных с ними углов, так и со связью С7-С8 в отличие от связи С7-С1.
Для N-бензгидрилмочевин выявлен наиболее характеристический сдвиг - NH2, реагирующий изменением на любое изменение структуры. Вторым по значимости является сдвиг по NH.
Обнаружено, что изменение положения атома Н, связанного с атомом С7 N- замещённых N-бензгидрилмочевин имеет самую высокую степень корреляции с изменением протонных химических сдвигов в спектрах ЯМР.
Установлено, что любые изменения молекул больше сказываются на размерности валентных углов, нежели на длинах связи.
Полученные знания о структуре биологически активных N-бензгидрилформамидов и N-бензгидрилмочевин необходимы для понимания свойств этих веществ, которое способствует созданию новых и эффективных лекарственных средств, содержащих эти соединения
