Тема: Синтез и идентификация потенциальных метаболитов метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетата - инновационного анальгетика

Бензодиазепины - широко распространённые лекарственные препараты класса транквилизаторов, снотворных, противосудорожных. На данный момент известно более 50 молекул различные лекарственные форм которых применяются в качестве анксиолитиков (транквилизаторов), снотворных и противосудорожных средств.
Наиболее распространенные лекарственные формы включают таблетки и капсулы, хотя существуют и инъекционные растворы. Среди всего многообразия бензодиазепинов, представленных на мировом фармацевтическом рынке, 35 соединений подпадают под действие Конвенции о психотропных веществах 1971 года. Особое место в клинической практике занимают такие представители этого класса, как нитразепам, диазепам, оксазепам, феназепам и хлордиазэпоксид.
Несмотря на существование различных классов транквилизаторов, именно 1,4-бензодиазепины отличаются уникальным сочетанием высокой терапевтической активности, широкого спектра действия и относительно низкой токсичности. За короткий исторический период эти соединения завоевали лидирующие позиции среди психотропных препаратов, о чем свидетельствует колоссальный объем их потребления - только диазепам и хлордиазепоксид ежегодно применяются в количестве около 50 миллиардов таблеток на сумму порядка 2 миллионов долларов.
Современные исследования в области модификации молекулы 1,4- бензодиазепина открывают новые перспективы в фармакотерапии. Помимо классических анксиолитических свойств, некоторые производные демонстрируют анальгетический эффект, что расширяет область их клинического применения. На сегодняшний день синтезировано более 3000 различных соединений этого класса, из которых около 40 нашли практическое применение в медицине. Постоянный поиск новых производных остается актуальной задачей для органической и медицинской химии, ежегодно принося открытия в области их биологического действия и создание более эффективных препаратов.
Фармакологический профиль 1,4-бензодиазепинов включает седативное, снотворное, анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие, что делает их незаменимыми в лечении различных нарушений ЦНС. Важной особенностью этих соединений является возможность направленного синтеза новых производных путем модификации различных положений молекулы, что открывает перспективы создания препаратов для решения актуальных медицинских проблем, включая купирование болевого синдрома, коррекцию массы тела и терапию депрессивных расстройств, распространенность которых в популяции неуклонно растет.
Дозировка бензодиазепинов определяет их фармакологический эффект: в малых дозах они проявляют успокаивающее действие, в средних - анксиолитическое, а в высоких - выраженное снотворное. В настоящее время препараты этой группы являются наиболее часто назначаемыми среди всех легальных психотропных средств. Дополнительным терапевтическим свойством некоторых производных бензодиазепинов является их анорексигенный эффект, что было подтверждено в экспериментах на животных моделях с использованием методики оценки подавления аппетита. Наряду с выраженной противосудорожной активностью, это делает их перспективными для комплексной терапии различных патологических состояний.

Купить

В ходе работы изучены методики синтеза и частичной очистки метаболита анальгетика нового поколения PAV-0056. В результате была разработана методика синтеза вещества PAV-0114, результаты применения которой обладают сходимостью и потенциалом масштабирования.
В результате работы были получены следующие основные результаты:
1. Синтезирована субстанция PAV-0056. Отработана методика и проведены все стадии с изучением чистоты продуктов.
2. Подобрана методика получения метаболита PAV-0114. Как выяснилось из экспериментов, смесь цинка и хлорида аммония в среде этанола приводит к переэтерификации в N-алкильном хвосте, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Подобного эффекта не наблюдается при изменении растворителя на диоксан или метанол. Опробованная методика не является эффективной, в результате чего от нее пришлось отказаться.
3. Подобраны условия частичного выделения метаболита PAV-0114 из реакционной смеси. Опробована серия растворителей и найден самый эффективный - толуол, двойная перекристаллизация из которого привела к концентрированию вещества. Дальнейшая очистка методом колоночной хроматографии позволяет отделить полярную фракцию, содержащую вещество вместе с полярными примесями, структура которых не установлена.
4. Были проведены исследования продуктов восстановления методом ВЭЖХ-МС. В смеси полуколичественно определены предполагаемые компоненты, методом ВЭЖХ-МС/МС проведен анализ фрагментации вещества и сравнен с исходным PAV-0056.

Купить