Реферат
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
1. Литературный обзор 7
2.1. Причины возникновения сердечно-сосудистых заболеваний 7
2.2. Особенности строения экранированных фенолов 10
2.3. Характеристика 4-метил-2,6-диизоборнилфенола 14
2.4. Физико-химические свойства поверхностно-активных веществ 16
1.4.1 Классификация поверхностно-активных веществ 16
1.4.2 Мицеллообразование 20
1.4.3 Микроэмульсии 21
2. Экспериментальная часть Ошибка! Закладка не определена.
2.1. Получение жирных кислот оливкового масла .
2.2. ГХ-анализ жирных кислот оливкового масла ..
2.3. Построение трехкомпонентной фазовой диаграммы
2.4. Оценка антирадикальной активности диборнола
2.5. Метод определения диборнола в плазме крови
3. Результаты и их обсуждения
2.6. Жирнокислотный состав оливкового масла
2.7. Описание фазового поведения эмульсии
2.8. Антиоксидантные свойства
2.9. Оценка биодоступности лекарственного средства
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ 49
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ И ЛИТЕРАТУРЫ 50
ПРИЛОЖЕНИЕ А
ПРИЛОЖЕНИЕ Б
ПРИЛОЖЕНИЕ В
ПРИЛОЖЕНИЕ Г
ПРИЛОЖЕНИЕ Д
Сердечно сосудистые заболевания (ССЗ) остаются на лидирующих позициях среди причин смертности населения во всем мире на протяжении 20 лет. По оценкам ВОЗ именно по этой причине ежегодно уходят из жизни 17,9 миллионов человек [1]. ССЗ представляют собой группу заболеваний, которые напрямую затрагивают сердце и кровеносные сосуды человека. К таким заболеваниям относят ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные и ревматические заболевания сердца, и др. В связи с растущей статистикой заболеваний сердечно-сосудистой системы и недостаточным количеством эффективных лекарственных средств на отечественном фармацевтическом рынке, изучение и разработка новых методов лечения ССЗ являются актуальной задачей на сегодняшний день.
Важным направлением в исследовании причин возникновения заболеваний сердца и сосудов является изучение функций и структуры эндотелия сосудов, а также его роль в общем гомеостазе. Эндотелий представляет собой монослой эндотелиальных клеток, образующий внутреннюю поверхность стенок кровеносных сосудов (артерий, вен и капилляров) [2]. Эндотелий сосудов - это целостная система, которая производит контроль текучести крови, агрегации тромбоцитов и тонуса сосудов, а также является важным метаболическим и эндокринным органом [3]. Наиболее интересным для данной дипломной работы является его способность участвовать в формировании нормального сосудистого тонуса (диаметра) и, следовательно, кровотока за счет синтеза и адсорбции биологически активных веществ (БАВ), таких как оксид азота (II), простагландин, тромбомодулин и так далее [4].
Эндотелиальная дисфункция является хорошо установленным ответом на сердечно-сосудистые факторы риска и возникает в результате воздействия на эндотелиальные клетки как гуморальных, так и механических факторов. Впоследствии это явление приводит к образованию свободных радикалов и перекисей (в частности пероксинитритов), что вызывает повреждение различных компонентов клетки [5]. Поэтому при лечении ССЗ возникает необходимость в использовании комплексных лекарственных средств, которые обладают органопротекторными, эндотелийпротекторными и антиоксидантными свойствами.
Объектами настоящего исследования является вещество из группы фенольных антиоксидантов - новое полусинтетические вещество 4-метил-2,6- диизоборнил-фенол (ИБФ), аналитический стандарт которого был синтезирован в Институте химии Коми научного центра (УрО РАН, Сыктывкар, Россия). Предварительно были проведены фармакологические испытания, направленные на изучение свойств ИБФ. На базе института НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга были проведены токсикологические и фармакокинетические исследования, которые показали, что при введении ИБФ в масляной среде происходит увеличение биодоступности в 8 раз относительно крахмальной формы данного антиоксиданта. Так, при введении 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в масляной форме в дозе 2,5 мг/кг при внутрижелудочном введении биодоступность выше, чем при внутримышечном, в 3 раза. При введении 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в дозе 20 мг/кг внутрижелудочно в водно-крахмальной суспензии биодоступность в 1,66 раз выше, чем при введении той же дозы в масляной форме подкожно. [6].
Интерес к фенольным антиоксидантам впервые возник более 50 лет назад. Они давно зарекомендовали себя не только как эффективные антиоксиданты, но и как препараты, проявляющие противовоспалительные, нейропротекторные, антигипертензивные и кардиопротекторные свойства [7,8]. Однако недостатком большинства фенольных антиоксидантов является их низкая биодоступность при пероральном приеме, поэтому для достижения необходимого терапевтического эффекта требуются высокие дозы лекарственного средства, что приводит к возникновению побочных токсических эффектов. В связи с тем, что данный вид приема является наиболее распространенным и удобным для пациентов, улучшение биодоступности таких препаратов является актуальной проблемой.
Низкая биодоступность ИБФ объясняется плохой растворимостью в воде, что снижает его абсорбцию в ЖКТ. Одним из эффективных способов увеличения абсорбции высоколипофильных соединений является использование микроэмульсионных лекарственных форм, что позволяет обеспечить защиту активного компонента от внешних условий. Основываясь на ранних исследовательских работах, можно сделать вывод, что частицы, размер которых меньше размера клеток (500 нм), лучше адсорбируются в ЖКТ [9].
Таким образом, цель данной работы заключалась в разработке микроэмульсионной лекарственной формы 4-метил-2,6-диизоборнилфенола с повышенной биодоступностью при его внутрижелудочном введении. На основе поставленной цели были выделены следующие задачи:
1. Выбор способа получения микроэмульсий и определение их оптимального состава.
2. Изучение фазового поведения псевдо-трехкомпонентных систем: вода-жирные кислоты-ПАВ (со-ПАВ) и построение фазовых диаграмм.
3. Изучение свойств микроэмульсионных лекарственных форм, а именно исследование изменения их биодоступности и антирадикальных свойств
1. Методом газовой хроматографии изучен качественный и количественный состав жирных кислот в составе оливкового масла.
2. Изучено фазовое поведение псевдо-трехкомпонентных систем типа вода-жирные кислоты-ПАВ-со-ПАВ, что позволило выделить области существования микроэмульсий и определить их оптимальный состав для дальнейших исследований свойств микроэмульсионных свойств диборнола.
3. Разработана новая микроэмульсионная форма ИБФ с повышенной биодоступностью в 2,25 раза относительно жирнокислотной формы.
4. Проведена оценка антирадикальных свойств, которая показала, что диборнол в составе микроэмульсии имеет схожие значения процентного ингибирования со стандартным образцом и ионолом при более высоких концентрациях. Выяснено, что микроэмульсионная среда фактически не влияет на способность ИБФ ингибировать радикальные процессы.
