Тема: ЭКСПРЕССИОННЫЙ ПРОФИЛЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕДОПУХОЛЕВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ЭПИТЕЛИЯ БРОНХОВ

Рак легкого (РЛ) прочно занимает лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости и смертности во всем мире (Cheng et al. 2016). Как правило, РЛ выявляется на поздней стадии ввиду несовершенной системы ранней диагностики и быстрого роста и прогрессии данного заболевания. Всё это обуславливает высокую актуальность проведения исследований, направленных на поиск высокоэффективных маркеров раннего обнаружения РЛ и терапевтических мишеней с целью предотвращения развития данного новообразования. В этом аспекте представляется актуальным смещение исследовательского акцента на предопухолевый процесс в бронхиальном эпителии.
Канцерогенез в лёгком представляет собой сложный многоступенчатый процесс последовательного накопления генетических и молекулярных нарушений, идущего параллельно с морфологическими изменениями от нормального эпителия через базальноклеточную гиперплазию (БКГ), плоскоклеточную метаплазию (ПМ), дисплазии (I-III степени) к карциноме in situ (CIS) и инвазивному раку (Kadara et al.,2014; Панкова и др., 2014). Предопухолевый процесс может быть как последовательным (как описано выше), так и прерывистым, когда возможна остановка процесса на любом из морфологических изменений бронхиального эпителия. Доказательством этого свидетельствует тот факт, что вышеперечисленные морфологические изменения могут встречаться в бронхиальном эпителии больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (Kadara et al., 2016). Более того, морфологические изменения эпителия могут находиться в различных сочетаниях друг с другом как в пределах одного бронха, так и в разных участках лёгкого. Иногда они отделены друг от друга участками нормального эпителия бронхов. БКГ и ПМ могут наблюдаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом. Таким образом, выделяют несколько вариантов предопухолевых изменений в зависимости от их сочетания друг с другом: изолированная БКГ (иБКГ); БКГ, сочетающаяся с ПМ (пмБКГ), ПМ; сочетающаяся с БКГ (бкгПМ); ПМ, сочетающаяся с дисплазией (дПМ); дисплазия (Панкова и др., 2014; Pancova et al., 2016).
Стабильность таких предопухолевых изменений находит подтверждение в их специфических функциональных характеристиках. Так, экспрессия белков p53, Ki-67, Bcl-2 и CD138 различна в предопухолевых изменениях в зависимости от их сочетания друг с другом (Панкова и др., 2010; Pancova et al., 2016). Кроме того, наличие различных вариантов предопухолевых
изменений ассоциировано с прогрессией НМРЛ. Наличие изолированной БКГ в мелких бронхах больных с НМРЛ связано с высокой частотой гематогенного метастазирования (неопубликованные данные), а сочетание БКГ и ПМ - с повышенной вероятностью рецидивирования заболевания (Pancova et al., 2016).
Таким образом, изолированные и сочетанные варианты бронхиальных изменений отражают различные стадии последовательного или прерывистого предопухолевого процесса в респираторном эпителии. В соответствии с этим, представляется интересным оценка экспрессионного профиля данных морфологических изменений и поиск их специфических генов (транскриптов), что позволит в дальнейшем найти молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе прогрессии или реверсии предопухолевого процесса.
Цель исследования: изучение транскриптома эпителия бронхов на каждом этапе предопухолевого процесса и поиск молекулярно-генетических маркеров, специфически экспрессирующихся в различных бронхиальных изменениях.
Задачи:
1. Идентифицировать гены, специфические для каждого из предопухолевых изменений эпителия бронхов.
2. Описать биологические процессы и сигнальные пути, характерные для каждого типа предопухолевых изменений эпителия бронхов.
3. Валидировать экспрессию специфических генов на белковом уровне в различных предопухолевых изменениях эпителия бронхов.
4. Оценить особенности локализации белковой экспрессии в пределах эпителия бронхов с различными морфологическими изменениями.
Работа была выполнена на базе НИИ онкологии Томского НИМЦ под руководством старшего научного сотрудника лаборатории молекулярной онкологии и иммунологии Томского НИМЦ, доцента кафедры органической химии ТГУ, кандидата биологических наук Денисова Евгения
Владимировича.
Купить

Проблема поиска маркеров прогрессии предопухолевых состояний и выбор соответствующей тактики лечения пациентов чрезвычайно актуальна на данный момент. В 2016 году был анонсирован мультидисциплинарный и межинститутский проект Атлас генома предрака (Pre-Cancer Genome Atlas (PCGA)), который сосредоточен на поиске молекулярно-генетических нарушений в предопухолевых изменениях и особенностей их микроокружения, ассоциированных с формированием инвазивного рака (Campbell et al. 2016a). Уже сейчас имеются предварительные данные о том, что предопухолевые изменения эпителия бронхов могут быть подразделены на шесть подтипов, различающихся по вероятности прогрессии в рак (Beane et al., 2017). Кроме того, идентифицированы гены, микроРНК и сигнальные пути, вовлеченные в прогрессирование предопухолевых изменений (Campbell et al., 2016). Но, не смотря на все эти данные, пока не существует маркеров, с помощью которых, возможно было бы оценивать риск прогрессии морфологических изменений эпителия бронхов в рак.
На наш взгляд, эффективными моделями для поиска маркеров прогрессии предопухолевого процесса могут быть морфологические изменения эпителия бронхов, представленные в изолированном виде или в сочетании с друг с другом. Фактически, такие варианты бронхиальных изменений представляют стадии предопухолевого процесса. При этом, у части людей данный процесс остановился на стадии БКГ, тем самым, в бронхах таких лиц находят изолированную БКГ. У других людей БКГ прогрессирует в ПМ. Соответственно, в респираторном эпителии этих людей обнаруживается сочетание БКГ и ПМ. У этой же категории людей, вероятно, ПМ не способна прогрессировать в дисплазию. Тогда как у других лиц, у которых находят сочетание ПМ с дисплазией, метаплазия обладает потенциалом для диспластической трансформации.
Проведенное исследование позволяет заключить, что экспрессионный профиль БКГ зависит от того, сочетается она с ПМ или нет. Аналогичным 52
образом транскрипционный профиль ПМ зависел от её сочетания с БКГ или дисплазией. Для каждого из вариантов сочетаний морфологических изменений бронхиального эпителия были описаны дифференциально гипер- или гипоэкспрессирующиеся гены. Кроме того, для каждого варианта бронхиальных изменений были найдены специфические гены; экспрессия части из них была валидирована белковом уровне. Описанные специфические маркеры каждых из изменений могут представлять большую диагностическую ценность в оценке риска прогрессирования предопухолевого процесса в бронхиальном эпителии.
Купить