ВВЕДЕНИЕ 3
1. Теоретические основы спектроскопии ядерного магнитного резонанса 6
1.1. Явление ядерного магнитного резонанса 6
1.2. Спин-спиновое взаимодействие ядер 7
1.3. Влияние растворителей на спектры 9
2. Методы расчёта и объекты исследования 11
2.1. Глобальная оптимизация. ABC-алгоритм 11
2.2. Теория функционала плотности (DFT) 14
2.3. Базисный набор 17
2.4. Метод калибровочно-инвариантных атомных орбиталей (GIAO) 19
2.5. Модели сольватации и модель PCM 21
2.6. Объект исследования 23
3. Результаты и обсуждения 26
3.1. Вычислительные детали 26
3.2. Результаты конформационного анализа 26
3.3. Построение 1Н-ЯМР спектров 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 33
ЛИТЕРАТУРА 34
ПРИЛОЖЕНИЕ 38
Злокачественные новообразования - вторая по значимости причина смерти в России и мире после сердечно-сосудистой патологии [1]. Раку подвержены все возрастные группы населения, однако частота возникновения многих видов опухолей повышается с возрастом. Из рисунка 1 [2, 3] видно, что заболеваемость раком продолжает расти, несмотря на успехи в диагностике и лечении. Лечение пациентов с раком всё также остаётся сложной задачей: выбора лекарственных средств с высокой эффективностью и минимальными побочными действиями. Поэтому важно находить новые лекарственные средства, которые будут отвечать данным требованиям.
На сегодняшний день актуальными исследованиями в области органической химии являются исследования арилгликозидов [4]. Это малотоксичные и высокоэффективные природные соединения, выделяемые из растительного сырья, потенциально обладающие высокой биологической активностью, и привлекательные для применения в медицинской практике. [5]
Ваниллолозид является типичным представителем арилгилозидов, содержащийся в тычинках лотоса орехоносного, корнях колокольчика, листьях груши Каллери, и других растениях. Из результатов биологических тестов [6] известно, что ваниллолозид обладает цитотоксичной активностью, в особенности против раковых клеток HeLa (рак шейки матки) и MCF-7 (рак молочной железы), это позволяет рассматривать его в качестве перспективного препарата [7].
Методы молекулярной спектроскопии, в частности 1Н-ЯМР спектроскопии, очень удобны для определения геометрии исследуемой молекулы, что помогает в изучении его химических свойств. Однако при исследовании спектров ЯМР ваниллолозида в разных растворителях была обнаружена следующая особенность (рисунок 2).
В дейтерированном хлороформе (CDCL3) расщепление сигналов протонов H-1 и H-4 (обозначение соответствует нумерации углеродов на рисунке 3) показывает неявно выраженные пики, что может свидетельствовать о нетривиальной конформации молекулы иили о нетривиальном межмолекулярном взаимодействии исследуемого образца с молекулами растворителя. В случае других растворителей такое поведение не наблюдается.
В связи с этим целью данной работы проверка гипотезы о существовании нетривиального конформера молекулы ваниллолозида, расчётный 1Н-ЯМР спектр которого совпадает с экспериментальным.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить необходимую литературу.
2. Освоить программный комплекс ABCluster и провести с его помощью конформационный анализ изучаемой молекулы.
3. Рассчитать равновесные геометрии полученных структур в разных растворителях с использованием модели PCM.
4. Вычислить тензор ядерного магнитного экранирования и константы спин- спинового расщепления и построить 1Н ЯМР-спектры, используя модель PCM и метод GIAO.
5. Сравнить полученные результаты с экспериментальными данными, сделать вывод.
В результате проделанной работы проведён конформационный анализ молекулы ваниллолозида в трёх растворителя (ацетон, хлороформ и диметилсульфоксид). Рассчитаны оптимизированные геометрии нижних электронных состояний каждого конформера на уровне теории функционала плотности. Построены 1Н-ЯМР спектры с учётом спин-спинового взаимодействия для трёх конформеров с наименьшими энергиями в каждом из растворителей. Расчёты проводились с помощью программных пакетов GAUSSIAN 09 и ABCluster.
На основе полученных данных и после сравнения их с экспериментальными данными получены следующие результаты:
1. По результатам конфирмационного анализа возможно существования 18 конформеров ваниллолозида в каждом из исследуемых растворителей. Для случая хлороформа и ДМСО наиболее вероятными конформерами являются плоские молекулы: углеводородное и бензельное кольца лежат в одной плоскости.
2. Из сравнения полученный 1Н-ЯМР спектров с экспериментом следует существование конформера 1 в хлороформе (рисунок 9). Его расчётный спектр совпадает с экспериментальным, кроме сигнала от H-1. Таким образом, в будущем перспективно изучать данный конформер на более высоком уровне теории для уточнения результата. Расщепление сигнала Н-4 в расчётном спектре конформера 1 связано с большим значением констант спин-спинового взаимодействия между водородами H-4, H-5, H-3, H-2.
3. Расчётные 1Н-ЯМР спектры конформеров в ацетоне и ДМСО не совпали с экспериментом. Таким образом, можно заключить, что модель растворителя PCM не подходит для рассмотрения данной задачи и необходимо проводить расчёты на более высоком уровне точности для уточнения результатов в данных растворителях.
