Тактика лечения пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в шейных лимфатических узлах без выявленного первичного очага
|
Актуальность темы и степень ее разработанности
Термином «метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (или из невыявленного первичного очага)» обозначают онкологическое заболевание, которое представлено метастатическими опухолями и при котором первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследовании. По данным различных авторов, этот диагноз выставляется 3–5 % онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью. Опухоли без выявленного первичного очага занимают 7-е место по частоте и 4-е место по уровню смертности среди всех злокачественных новообразований. У мужчин опухоли без выявленного первичного очага встречаются несколько чаще, особенно при изолированном поражении шейных лимфатических узлов, костей и средостения. С увеличением возраста кривая заболеваемости резко идет вверх, достигая пика к 65 годам. Первичный источник идентифицируется при жизни только у 25 % больных. В 15–20 % случаев первичный очаг не находят даже на аутопсии. Пациенты с метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи из невыявленного первичного очага имеют клинические особенности и прогноз. Благодаря комплексному лечению местно-региональный контроль над раком улучшился в данной популяции пациентов, но в общей выживаемости не наблюдалось никаких улучшений. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 40-60% и 10-25% соответственно. Прогностические факторы включают выявленный первичный очаг, экстракапсулярное распространение и дифференцировку опухоли. Хотя метастазы без выявленного первичного очага (МТС без ВПО) отличаются своим происхождением, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Они характеризуются случайной, нетипичной локализацией (т. е. поражением не только регионарных лимфатических узлов, а и отдаленными вторичными проявлениями), быстрым прогрессированием процесса на самых ранних этапах развития, а также необычной комбинацией иммуногистохимических (ИГХ) маркеров. В связи с большой гетерогенностью опухоли обычно не удается выяснить, какой клон клеток стал источником метастазов, так как теряется набор морфологических признаков, позволяющих различить клетки по принадлежности к тому или иному органу. На практике метастазы без выявленного первичного очага требуют проведения разнообразных диагностических процедур, порой не приносящих положительного результата.
Приблизительно 90% метастазов без выявленного первичного очага в области головы и шеи представляют собой плоскоклеточный рак, а остальная часть представляет собой аденокарциному, меланому и другие редкие гистологические варианты.
Таким образом, до сих пор остаётся открытым вопрос к тактике лечения пациентов с МТС плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО.
Цель исследования: улучшить результаты лечения пациентов с невыявленным первичным очагом с МТС плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи с учетом использования новых диагностических факторов.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического проявления и лечения заболевания у пациентов с МТС плоскоклеточного рак без ВПО в лимфатические узлы шеи.
2. Проанализировать значение определенных этиологических факторов (вируса папилломы человека (ВПЧ) и Эпштейна–Барр (ВЭБ)), в диагностике первичного очага у пациентов с МТС плоскоклеточного рака без выявленного первичного очага.
3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
4. Разработать алгоритм и практические рекомендации по диагностике и лечению МТС плоскоклеточного рака без ВПО в лимфатические узлы шеи.
Методы и методология исследования
Исследование проводилось на базе НМИЦ онкологии им. академика Н.Н. Блохина в течении 9 лет (с 2011 года по 2020 год). Настоящее исследование основано на ретро- и проспективном анализе данных комплексного обследования и лечения 79 больных с изолированным метастатическим поражением лимфоузлов шеи при не выявленном первичном очаге.
В нашей работе мы используем широко распространенный в зарубежной литературе термин CUP - синдром, в переводе с английского - рак неизвестной локализации (carcinoma of unknown primary).
Для оценки распространенности метастатического процесса по лимфатическим узлам применяют, согласно классификации злокачественных опухолей TNM 8-е издание 2017 года критерии стадирования метастазов в лимфоузлы шеи при невыявленном первичном очаге следующие: необходимо гистологическое подтверждение плоскоклеточного рака с метастазами в лимфатические узлы, без выявленного первичного очага. Для выявления опухолей используют ВЭБ и ВПЧ/р16. При наличии признаков ВЭБ применяется классификация носоглотки. При наличии признаков ВПЧ и положительной иммуногистохимической сверхэкспрессии р16 применяется классификация ротоглотки. Также используется диагностические лучевые методы исследования такие, как ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи, КТ, МРТ и ПЭТ. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ диагноз «не выявленный первичный очаг» правомочен только в тех случаях, когда опухоль не обнаружена после всестороннего обследования и лечения. Пациенты, у которых при гистологическом исследовании лимфоузла структура сходна с ранее леченой опухолью, а также пациенты с лимфомами, не включаются в группу больных с неустановленным первичным очагом.
Для определения факторов, влияющих на выживаемость, использовались логарифмические ранговые тесты (тест ᵡ2, критерий Стьюдента и log-rang test). Достоверными считалась разница между показателями групп с вероятностью 95%. (p <0.05) вероятность ошибки меньше 5%. Выживаемость рассчитывалась по методу Kaplan Meier. (оценка достоверности оценивалась по критерию Chi-squared). Были получены средние значения прослеженности по группам с доверительным интервалом DI-95%, медиана наблюдения за больными Hazard ratios. Критерии Фишера использовались для групп с маленькой выборкой. База данных была собрана в таблице Excel (признаки и параметры; 82 анализируемых факторов и количество больных 79). Для расчета использовались программы MedCalc, Statistica 10v. (USA).
Научная новизна
1. Проведена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения больных с МТС без ВПО.
2. Выполнена оценка прогностической значимости факторов (ВПЧ/p16 и ВЭБ), способных влиять на определение первичной локализации опухоли и на прогноз заболевания.
3. Сформирован алгоритм диагностики и лечении МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
Теоретическая и практическая значимость
Внедрение в практику здравоохранения результатов исследования способствует повышению эффективности лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО и улучшению прогноза заболевания.
Применение анализа показателей прогностических факторов ВПЧ/p16 и ВЭБ в совокупности с диагностическими исследованиями способствует более точному определению локализации первичного очага, что позволит выбрать наиболее адекватную схему лечения, повысить долгосрочный прогноз заболевания и улучшить качество жизни пациентов.
Личный вклад
Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы по данной научной проблеме, изучена степень разработанности проблемы, на основании чего были сформулированы цель и задачи исследования. Соискателем сформирована база данных, произведена обработка и статистический анализ ретроспективного и проспективного клинического материала с использованием современных статистических программ, которые позволили оценить отдалённые результаты лечения пациентов (общую, опухоль-специфическую выживаемость и выживаемость без прогрессирования). Результаты исследования опубликованы автором в печатных работах и оформлены в виде диссертации.
Термином «метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (или из невыявленного первичного очага)» обозначают онкологическое заболевание, которое представлено метастатическими опухолями и при котором первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследовании. По данным различных авторов, этот диагноз выставляется 3–5 % онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью. Опухоли без выявленного первичного очага занимают 7-е место по частоте и 4-е место по уровню смертности среди всех злокачественных новообразований. У мужчин опухоли без выявленного первичного очага встречаются несколько чаще, особенно при изолированном поражении шейных лимфатических узлов, костей и средостения. С увеличением возраста кривая заболеваемости резко идет вверх, достигая пика к 65 годам. Первичный источник идентифицируется при жизни только у 25 % больных. В 15–20 % случаев первичный очаг не находят даже на аутопсии. Пациенты с метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи из невыявленного первичного очага имеют клинические особенности и прогноз. Благодаря комплексному лечению местно-региональный контроль над раком улучшился в данной популяции пациентов, но в общей выживаемости не наблюдалось никаких улучшений. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 40-60% и 10-25% соответственно. Прогностические факторы включают выявленный первичный очаг, экстракапсулярное распространение и дифференцировку опухоли. Хотя метастазы без выявленного первичного очага (МТС без ВПО) отличаются своим происхождением, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Они характеризуются случайной, нетипичной локализацией (т. е. поражением не только регионарных лимфатических узлов, а и отдаленными вторичными проявлениями), быстрым прогрессированием процесса на самых ранних этапах развития, а также необычной комбинацией иммуногистохимических (ИГХ) маркеров. В связи с большой гетерогенностью опухоли обычно не удается выяснить, какой клон клеток стал источником метастазов, так как теряется набор морфологических признаков, позволяющих различить клетки по принадлежности к тому или иному органу. На практике метастазы без выявленного первичного очага требуют проведения разнообразных диагностических процедур, порой не приносящих положительного результата.
Приблизительно 90% метастазов без выявленного первичного очага в области головы и шеи представляют собой плоскоклеточный рак, а остальная часть представляет собой аденокарциному, меланому и другие редкие гистологические варианты.
Таким образом, до сих пор остаётся открытым вопрос к тактике лечения пациентов с МТС плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без ВПО.
Цель исследования: улучшить результаты лечения пациентов с невыявленным первичным очагом с МТС плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи с учетом использования новых диагностических факторов.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического проявления и лечения заболевания у пациентов с МТС плоскоклеточного рак без ВПО в лимфатические узлы шеи.
2. Проанализировать значение определенных этиологических факторов (вируса папилломы человека (ВПЧ) и Эпштейна–Барр (ВЭБ)), в диагностике первичного очага у пациентов с МТС плоскоклеточного рака без выявленного первичного очага.
3. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
4. Разработать алгоритм и практические рекомендации по диагностике и лечению МТС плоскоклеточного рака без ВПО в лимфатические узлы шеи.
Методы и методология исследования
Исследование проводилось на базе НМИЦ онкологии им. академика Н.Н. Блохина в течении 9 лет (с 2011 года по 2020 год). Настоящее исследование основано на ретро- и проспективном анализе данных комплексного обследования и лечения 79 больных с изолированным метастатическим поражением лимфоузлов шеи при не выявленном первичном очаге.
В нашей работе мы используем широко распространенный в зарубежной литературе термин CUP - синдром, в переводе с английского - рак неизвестной локализации (carcinoma of unknown primary).
Для оценки распространенности метастатического процесса по лимфатическим узлам применяют, согласно классификации злокачественных опухолей TNM 8-е издание 2017 года критерии стадирования метастазов в лимфоузлы шеи при невыявленном первичном очаге следующие: необходимо гистологическое подтверждение плоскоклеточного рака с метастазами в лимфатические узлы, без выявленного первичного очага. Для выявления опухолей используют ВЭБ и ВПЧ/р16. При наличии признаков ВЭБ применяется классификация носоглотки. При наличии признаков ВПЧ и положительной иммуногистохимической сверхэкспрессии р16 применяется классификация ротоглотки. Также используется диагностические лучевые методы исследования такие, как ультразвуковое исследование лимфатических узлов шеи, КТ, МРТ и ПЭТ. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ диагноз «не выявленный первичный очаг» правомочен только в тех случаях, когда опухоль не обнаружена после всестороннего обследования и лечения. Пациенты, у которых при гистологическом исследовании лимфоузла структура сходна с ранее леченой опухолью, а также пациенты с лимфомами, не включаются в группу больных с неустановленным первичным очагом.
Для определения факторов, влияющих на выживаемость, использовались логарифмические ранговые тесты (тест ᵡ2, критерий Стьюдента и log-rang test). Достоверными считалась разница между показателями групп с вероятностью 95%. (p <0.05) вероятность ошибки меньше 5%. Выживаемость рассчитывалась по методу Kaplan Meier. (оценка достоверности оценивалась по критерию Chi-squared). Были получены средние значения прослеженности по группам с доверительным интервалом DI-95%, медиана наблюдения за больными Hazard ratios. Критерии Фишера использовались для групп с маленькой выборкой. База данных была собрана в таблице Excel (признаки и параметры; 82 анализируемых факторов и количество больных 79). Для расчета использовались программы MedCalc, Statistica 10v. (USA).
Научная новизна
1. Проведена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения больных с МТС без ВПО.
2. Выполнена оценка прогностической значимости факторов (ВПЧ/p16 и ВЭБ), способных влиять на определение первичной локализации опухоли и на прогноз заболевания.
3. Сформирован алгоритм диагностики и лечении МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
Теоретическая и практическая значимость
Внедрение в практику здравоохранения результатов исследования способствует повышению эффективности лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО и улучшению прогноза заболевания.
Применение анализа показателей прогностических факторов ВПЧ/p16 и ВЭБ в совокупности с диагностическими исследованиями способствует более точному определению локализации первичного очага, что позволит выбрать наиболее адекватную схему лечения, повысить долгосрочный прогноз заболевания и улучшить качество жизни пациентов.
Личный вклад
Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы по данной научной проблеме, изучена степень разработанности проблемы, на основании чего были сформулированы цель и задачи исследования. Соискателем сформирована база данных, произведена обработка и статистический анализ ретроспективного и проспективного клинического материала с использованием современных статистических программ, которые позволили оценить отдалённые результаты лечения пациентов (общую, опухоль-специфическую выживаемость и выживаемость без прогрессирования). Результаты исследования опубликованы автором в печатных работах и оформлены в виде диссертации.
1. Применение инвазивных и неинвазивных методик, а также маркеров при оценки поражения и определения первичного очага, является обязательным для диагностики больных с невыявленным первичном очагом с МТС в лимфатические узлы шеи(УЗИ, КТ или МРТ, ПЭТ КТ и фиброларингоскопию с/без биопсией).
2. При положительном значении уровня маркера ВПЧ/p16 велика вероятность нахождения первичного очага в небной и язычной миндалины, что может использоваться как прогностический маркер при определении первичного очага.
3. Положительное значении маркера ВЭБ говорит о нахождения первичного очага в трубном валике, что может использоваться как прогностический маркер при определении первичного очага.
4. Хирургическое лечение (при ранних стадиях заболевания с последующим нарушением сроков проведения ЛТ или ХЛТ) является методом выбора для пациентов с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
5. Самостоятельное хирургическое вмешательство является недостаточным методом лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО (без проведения дополнительного ЛТ либо ХЛТ высока вероятность рецидива).
6. Комплексное лечение (при поздних стадиях заболевания) является методом выбора для пациентов с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
7. Разработанный алгоритм дает возможность пошагово определить первичный очаг и выбрать адекватный вариант лечения этой патологии больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании больных в первую очередь необходимо оценить распространенность процесса, применяя инвазивные и неинвазивные методы лучевой диагностики и возможности фиброларингоскопии, а также оценить уровни маркеров ВЭБ, р16, ВПЧ.
2. Для определения первичного очага необходимо использовать данные показателей маркеров (р16 + - указывает на локализацию первичной опухоли в небной или язычной миндалине, ВЭБ+ - указывает за локализацию первичного очага в трубном валике)
3. Выбор лечения определяется распространенностью процесса и нахождением первичного очага. При невыявленном первичном очаге недостаточно ограничиться только хирургическим лечением. Необходимо применять ЛТ или ХЛТ в зависимости от первичной локализации и распространенности опухоли и даже при невывленном первичном очаге важно проводить адекватное лучевое лечение.
4. Хирургическое/комплексное лечение обеспечивает лучшие показатели выживаемости в сравнении с другими вариантами лечения.
5. Хирургическое вмешательство в самостоятельном варианте возможно при ранних стадиях заболевания. Объем оперативного вмешательства должен быть радикальным.
6. Противопоказаний к выполнению хирургического вмешательства и дополнительного ЛТ или ХЛТ нет (осложнений III и IV степени при проведении данного вида лечения не отмечалось в нашей группе больных).
7. Применяя разработанный нами алгоритм выявления первичного очага у пациентов с МТС плоскоклеточного рака из невыявленного первичного очага и при правильном варианте проводимого лечения могут быть достигнуты высокие прогностические отдаленные результаты и улучшено качество жизни пациентов.
2. При положительном значении уровня маркера ВПЧ/p16 велика вероятность нахождения первичного очага в небной и язычной миндалины, что может использоваться как прогностический маркер при определении первичного очага.
3. Положительное значении маркера ВЭБ говорит о нахождения первичного очага в трубном валике, что может использоваться как прогностический маркер при определении первичного очага.
4. Хирургическое лечение (при ранних стадиях заболевания с последующим нарушением сроков проведения ЛТ или ХЛТ) является методом выбора для пациентов с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
5. Самостоятельное хирургическое вмешательство является недостаточным методом лечения больных с МТС плоскоклеточного рака без ВПО (без проведения дополнительного ЛТ либо ХЛТ высока вероятность рецидива).
6. Комплексное лечение (при поздних стадиях заболевания) является методом выбора для пациентов с МТС плоскоклеточного рака без ВПО.
7. Разработанный алгоритм дает возможность пошагово определить первичный очаг и выбрать адекватный вариант лечения этой патологии больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании больных в первую очередь необходимо оценить распространенность процесса, применяя инвазивные и неинвазивные методы лучевой диагностики и возможности фиброларингоскопии, а также оценить уровни маркеров ВЭБ, р16, ВПЧ.
2. Для определения первичного очага необходимо использовать данные показателей маркеров (р16 + - указывает на локализацию первичной опухоли в небной или язычной миндалине, ВЭБ+ - указывает за локализацию первичного очага в трубном валике)
3. Выбор лечения определяется распространенностью процесса и нахождением первичного очага. При невыявленном первичном очаге недостаточно ограничиться только хирургическим лечением. Необходимо применять ЛТ или ХЛТ в зависимости от первичной локализации и распространенности опухоли и даже при невывленном первичном очаге важно проводить адекватное лучевое лечение.
4. Хирургическое/комплексное лечение обеспечивает лучшие показатели выживаемости в сравнении с другими вариантами лечения.
5. Хирургическое вмешательство в самостоятельном варианте возможно при ранних стадиях заболевания. Объем оперативного вмешательства должен быть радикальным.
6. Противопоказаний к выполнению хирургического вмешательства и дополнительного ЛТ или ХЛТ нет (осложнений III и IV степени при проведении данного вида лечения не отмечалось в нашей группе больных).
7. Применяя разработанный нами алгоритм выявления первичного очага у пациентов с МТС плоскоклеточного рака из невыявленного первичного очага и при правильном варианте проводимого лечения могут быть достигнуты высокие прогностические отдаленные результаты и улучшено качество жизни пациентов.
