ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ПОЛИМОРФИЗМА МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДНК В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА И СЕРДЕЧНОЙ АРИТМИИ
|
АННОТАЦИЯ 3
Список сокращений 4
Введение 6
1 Обзор литературы 10
1.1 Строение митохондрий и характеристика митохондриального генома 10
1.2 Патогенез атеросклеротического поражения сосудов 12
1.3 Роль митохондриального генома в развитии атеросклеротического 14
поражения сосудов 14
1.3.1 Митохондриальная ДНК и активные формы кислорода 14
1.3.2 Митохондриальная ДНК и воспаление 15
1.3.3 Митохондриальная ДНК и метаболизм 15
1.4 Патогенез сердечной аритмии 16
1.5 Роль митохондриального генома в развитии сердечной аритмии 17
1.5.1 Роль АТФ в развитии сердечной аритмии 17
1.5.2 Роль активных форм кислорода в развитии сердечной аритмии 17
1.5.3 Роль ионного обмена в развитии сердечной аритмии 18
2 Материалы и методы 19
2.1 Материалы исследования 19
2.2 Выделение ДНК фенол-хлороформным методом 19
2.3 Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) 20
2.4 Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ) 22
2.5 Секвенирование по Сэнгеру 23
2.6 Методы вертикального электрофореза 24
2.7 Методы статистической обработки данных 24
3 Результаты и обсуждение 26
3.1 Характеристика распространённости гаплогрупп и полиморфных сайтов в выборке с каротидным атеросклерозом, сердечной аритмией и контрольной выборкой 26
3.2 Анализ ассоциации гаплогрупп и полиморфных сайтов мтДНК с 26
каротидным атеросклерозом и сердечной аритмией 26
3.3 Анализ ассоциаций гаплогрупп и полиморфных сайтов мтДНК с 31
количественными признаками 31
Выводы 35
Литература 36
Список сокращений 4
Введение 6
1 Обзор литературы 10
1.1 Строение митохондрий и характеристика митохондриального генома 10
1.2 Патогенез атеросклеротического поражения сосудов 12
1.3 Роль митохондриального генома в развитии атеросклеротического 14
поражения сосудов 14
1.3.1 Митохондриальная ДНК и активные формы кислорода 14
1.3.2 Митохондриальная ДНК и воспаление 15
1.3.3 Митохондриальная ДНК и метаболизм 15
1.4 Патогенез сердечной аритмии 16
1.5 Роль митохондриального генома в развитии сердечной аритмии 17
1.5.1 Роль АТФ в развитии сердечной аритмии 17
1.5.2 Роль активных форм кислорода в развитии сердечной аритмии 17
1.5.3 Роль ионного обмена в развитии сердечной аритмии 18
2 Материалы и методы 19
2.1 Материалы исследования 19
2.2 Выделение ДНК фенол-хлороформным методом 19
2.3 Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) 20
2.4 Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ) 22
2.5 Секвенирование по Сэнгеру 23
2.6 Методы вертикального электрофореза 24
2.7 Методы статистической обработки данных 24
3 Результаты и обсуждение 26
3.1 Характеристика распространённости гаплогрупп и полиморфных сайтов в выборке с каротидным атеросклерозом, сердечной аритмией и контрольной выборкой 26
3.2 Анализ ассоциации гаплогрупп и полиморфных сайтов мтДНК с 26
каротидным атеросклерозом и сердечной аритмией 26
3.3 Анализ ассоциаций гаплогрупп и полиморфных сайтов мтДНК с 31
количественными признаками 31
Выводы 35
Литература 36
Многофакторные заболевания (МФЗ) - заболевания, происхождение и развитие которых опосредованно одновременным влиянием нескольких факторов, как внешних, так и внутренних (в т.ч. генетических). В ходе эпидемиологических исследований заболеваний человека было установлено, что всего лишь 30 хронических многофакторных заболеваний составляют 65% всех болезней, которыми страдает человек [Пузырев, 2008].
Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) имеют многофакторную природу. ССЗ на протяжении многих лет остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в развитых и развивающихся странах мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2008 г во всем мире от ССЗ умерло порядка 30 млн. человек.
Среди многофакторных заболеваний атеросклероз и связанные с ним патологии (ишемическая болезнь сердца, инсульт) являются наиболее частыми причинами заболеваемости и смертности во всем мире [Голубенко и др., 2015].
Одной из самых опасных форм атеросклероза, достаточной для развития острых сосудистых катастроф - инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, является каротидный атеросклероз - атеросклероз сонной артерии, приводящий к сужению просвета сонной артерии, следствием которого является ишемия головного мозга [Карпов, 2003].
На данный момент имеется ряд исследований, характеризующих распространение такой сердечной патологии, как сердечная аритмия. Так, в 2018 году было установлено, что у населения Соединённого Королевства среди полумиллиона взрослых людей сердечная аритмия встречается у 2,35% [Khurshid et al., 2018]. Похожие результаты были получены для мексиканцев, где мерцательная аритмия, одна из самых распространённых форм нарушений сердечной проводимости, была обнаружена у 2% населения [Lara-Vaca et al.,2014]. В Австралии, Европе и США текущая оценочная распространенность мерцательной аритмии, составляет от 1% до 4% [Zulkifly et al., 2018]. Исследование распространённости сердечной аритмии у пациентов кардиологического отделения Хаэнского больничного комплекса в Испании показало, что данный тип патологии встречается у больных клапанным пороком сердца в 29% случаев, а при ишемической болезни сердца в 9% [Vazquez Ruiz de Castroviejo et al., 2005].
На внезапную сердечно-сосудистую смерть (ВСС) приходится 25-50% случаев смерти лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями . ВСС - прекращение работы сердца у лиц с кардиальной патологией, наступившее в течение одного часа после появления первых симптомов. Для взрослого населения одним из фактором, способным провоцировать внезапную сердечную смерть, является нарушение ритма сердца. В таких случаях говорят о внезапной аритмической смерти. Врождённые нарушение ритма сердца могут стать причиной ВСС в детском и молодом возрасте [Голубенко и др., 2015].
Митохондрии являются важными клеточными органеллами, выполняющими не только энергетическую функцию, но и участвующими в воспалительных реакциях в ходе иммунного ответа, регуляции ионного обмена и различных метаболических процессах в клетке. Несомненным является участие митохондрий в развитии различных патологических состояний организма. В последнее время возросло количество работ, в которых была исследована ассоциация между вариабельностью митохондриальной ДНК и развитием сердечно-сосудистых патологий [Понасенко и др., 2018].
Так, имеются данные об ассоциации гаплогруппы T с ишемической болезнью сердца (ИБС). В исследование, проведённое в Австрии, были включены 487 пациентов европеоидной расы с диагностированной ИБС. Частоты гаплогрупп пациентов сравнивали с таковыми у здоровых людей. Гаплогруппа T оказалась более распространённой у пациентов (14,8% против 8,3%, p = 0,002). Одной из возможных причин атеросклеротического поражения сосудов авторы работы выдвигают различия образования свободных радикалов, специфические для каждой гаплогруппы [Kofler et al., 2009].
В другой работе гаплогруппы A и M7a значимо связаны с развитием коронарного атеросклероза у 1536 японцев (p=0,023 и p=0,004 соответственно), умерших от сердечно-сосудистой патологии [Sawabe et al., 2011].
При анализе частоты гаплогрупп мтДНК у 500 пациентов с атеросклеротическим поражением сосудом, у которых был инфаркт миокарда (ИМ), и у 500 людей из контрольной группы была зафиксирована ассоциация гаплогруппы H с развитием ИМ, но только у курильщиков (p=0,002) [Palacin et al., 2011]. Аналогичные ассоциации гаплогруппы Н и инфарктом миокарда были обнаружены и в других исследовательских группах [Nishigaki et al., 2007; Kathiresan et al., 2009].
Исследования японских популяция показали, что митохондриальная гаплогруппа А способствует атеротромботическому инфаркту мозга (n = 1181, p = 0,029), но только у японских женщин., а у японских мужчин отмечена такая ассоциация для гаплогруппы G1 (n=2137, p=0,021). N9b, напротив, проявляет в этих исследованиях протективный эффект (p=0,0019) [Nishigaki et al., 2007a, 2007b].
В одной из работ, где был оценен полиморфизм мтДНК, у 534 пациентов с ишемическим инсультом и у 499 контрольных пациентов, собранных в Португалии, субгаплогруппа H1, наоборот, проявила протективный эффект по отношению к ишемическому инсульту (p=0,001). Параллельно было установлено, что гаплогруппы HV и U мтДНК являются потенциальными генетическими факторами, определяющими риск инсульта (p = 0,003 и p = 0,021 соответственно) [Rosa et al., 2008].
Помимо всего прочего полиморфный сайт T16189C, локализованный в D-петле ассоциирован с ИБС. В исследовании, в которое были включены 482 пациента с ИБС и 1481 здоровых людей из Австрии, было продемонстрировано наличие ассоциации замены нуклеотида T на C в положении 16189 у пациентов с ИБС [Mueller et al., 2011]. Аналогичные результаты были получены для популяции Саудовской Аравии при сравнении мтДНК у 669 пациентов с ИБС и у 258 людей без сердечно-сосудистых заболеваний (p=0,017). Важно учитывать, что на ассоциацию между вариантом 16189T>C и ИБС влияние оказывают возраст, наличие инфаркта миокарда в анамнезе и гипертонии. Так, например, при статистическом анализе только людей, возраст которых составлял меньше 50 лет, уровень значимости несколько увеличивался (p=0,027) [Abu-Amero et al., 2010].
Одной группой исследователей было установлено, что полиморфизм 16189T>C приводит к изменению связывания с белками, участвующими в стабилизации D-петли и поддержании мтДНК. Одним из таких белков является белок mtSSB. Сродство данного белка оказывается намного выше в клеточной лини с вариантом С 16189T, чем в линиях с вариантом T16189C. Уменьшение аффиности мтДНК с мтSSB в дальнейшем может приводит к уменьшению скорости репликации мтДНК, т.к. рядом с этой областью находится точка начала репликации [Park et al., 2008].
При поиске мутаций мтДНК в посмертных тканях атеросклеротических поражений в клетках гладких мышц, были выявлены миссенс-мутации m.1555A> G, m.3256C> T, m.3336T> C, m.13513G> A, m.15059G> A, m.12315G> A, m. 14459G> A и m.5178C> A, которые коррелировали с атеросклерозом. Исследование, проведенное на образцах крови пациентов с атеросклеротическими бляшками, выявило наличие мутаций m.9477G> A, m.3243A> G и m.3256C> T в лейкоцитах, которые также коррелировали с атеросклерозом. Мутации m.3336T>C, m.12315G> A, m.13513G> A, m.14459G> A, m.14846G> A и
m.15059G> A коррелировали с размером атеросклеротических бляшек [Volobueva et al., 2019].
Синдром Бругада - наследственное нарушение сердечного ритма, характеризующееся подъёмом сегмента ST в правых прекордиальных отведениях V1-V2>2 мм, высоким риском внезапной сердечной смерти вследствие желудочковой тахикардии. В настоящее время известно не менее 17 генов, мутации в которых приводят к развитию заболевания. Эти гены кодируют субъединицы калиевых, кальциевых и натриевых каналов, принимающих участие в генерации потенциала действия в миокарде. Данные некоторых исследований указывают на то, что дисфункция митохондрий (снижение продукции АТФ и повышение уровня активных форм кислорода) в миокарде имеет аритмогенный эффект [Montaigne et al., 2015; Tse et al., 2015]. Снижение отношения АТФ/АДФ приводит к открытию калиевых каналов, вследствие этого замедляется проведение импульса [Zhou et al., 2014], а окислительный стресс влияет на возбудимость кардиомиоцитов, в частности, за счет сокращения поступления в клетку натрия и кальция [Montaigne et al., 2015]. Аритмия может развиваться и при синдроме MELAS у носителей митохондриальной мутации - A2343G [Hg et al., 2016]. Согласно данным зарубежного исследования, проведённого над итальянской популяцией, гаплогруппы T и J способствуют проявлению синдрома Бругада [Stocchi et al., 2015].
Судя по многочисленным исследованиям, становится очевидным, что полиморфизм митохондриальной ДНК оказывает влияние во вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии, в частности атеросклероза и аритмии. Несмотря на это оценка вклада изменчивости митохондриального генома на развитие аритмогенных состояний и развития атеросклеротического поражения остаётся мало изученным. Таким образом, целью настоящей работы является изучение вклада полиморфизма мтДНК в развитии каротидного атеросклероза и сердечной аритмии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести сравнительную оценку частот встречаемости гаплогрупп и вариабельных сайтов мтДНК между группами лиц с каротидным атеросклерозом и без сердечно-сосудистой патологии.
2. Провести сравнительную оценку частот встречаемости гаплогрупп и вариабельных сайтов мтДНК между группами лиц с сердечной аритмией и без сердечно - сосудистой патологии.
3. Оценить зависимость количественных показателей сердечно-сосудистой системы у лиц с каротидным атеросклерозом, у лиц с сердечной аритмией и контрольной выборки в зависимости от полиморфизма мтДНК.
Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССЗ) имеют многофакторную природу. ССЗ на протяжении многих лет остаются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в развитых и развивающихся странах мира. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2008 г во всем мире от ССЗ умерло порядка 30 млн. человек.
Среди многофакторных заболеваний атеросклероз и связанные с ним патологии (ишемическая болезнь сердца, инсульт) являются наиболее частыми причинами заболеваемости и смертности во всем мире [Голубенко и др., 2015].
Одной из самых опасных форм атеросклероза, достаточной для развития острых сосудистых катастроф - инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, является каротидный атеросклероз - атеросклероз сонной артерии, приводящий к сужению просвета сонной артерии, следствием которого является ишемия головного мозга [Карпов, 2003].
На данный момент имеется ряд исследований, характеризующих распространение такой сердечной патологии, как сердечная аритмия. Так, в 2018 году было установлено, что у населения Соединённого Королевства среди полумиллиона взрослых людей сердечная аритмия встречается у 2,35% [Khurshid et al., 2018]. Похожие результаты были получены для мексиканцев, где мерцательная аритмия, одна из самых распространённых форм нарушений сердечной проводимости, была обнаружена у 2% населения [Lara-Vaca et al.,2014]. В Австралии, Европе и США текущая оценочная распространенность мерцательной аритмии, составляет от 1% до 4% [Zulkifly et al., 2018]. Исследование распространённости сердечной аритмии у пациентов кардиологического отделения Хаэнского больничного комплекса в Испании показало, что данный тип патологии встречается у больных клапанным пороком сердца в 29% случаев, а при ишемической болезни сердца в 9% [Vazquez Ruiz de Castroviejo et al., 2005].
На внезапную сердечно-сосудистую смерть (ВСС) приходится 25-50% случаев смерти лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями . ВСС - прекращение работы сердца у лиц с кардиальной патологией, наступившее в течение одного часа после появления первых симптомов. Для взрослого населения одним из фактором, способным провоцировать внезапную сердечную смерть, является нарушение ритма сердца. В таких случаях говорят о внезапной аритмической смерти. Врождённые нарушение ритма сердца могут стать причиной ВСС в детском и молодом возрасте [Голубенко и др., 2015].
Митохондрии являются важными клеточными органеллами, выполняющими не только энергетическую функцию, но и участвующими в воспалительных реакциях в ходе иммунного ответа, регуляции ионного обмена и различных метаболических процессах в клетке. Несомненным является участие митохондрий в развитии различных патологических состояний организма. В последнее время возросло количество работ, в которых была исследована ассоциация между вариабельностью митохондриальной ДНК и развитием сердечно-сосудистых патологий [Понасенко и др., 2018].
Так, имеются данные об ассоциации гаплогруппы T с ишемической болезнью сердца (ИБС). В исследование, проведённое в Австрии, были включены 487 пациентов европеоидной расы с диагностированной ИБС. Частоты гаплогрупп пациентов сравнивали с таковыми у здоровых людей. Гаплогруппа T оказалась более распространённой у пациентов (14,8% против 8,3%, p = 0,002). Одной из возможных причин атеросклеротического поражения сосудов авторы работы выдвигают различия образования свободных радикалов, специфические для каждой гаплогруппы [Kofler et al., 2009].
В другой работе гаплогруппы A и M7a значимо связаны с развитием коронарного атеросклероза у 1536 японцев (p=0,023 и p=0,004 соответственно), умерших от сердечно-сосудистой патологии [Sawabe et al., 2011].
При анализе частоты гаплогрупп мтДНК у 500 пациентов с атеросклеротическим поражением сосудом, у которых был инфаркт миокарда (ИМ), и у 500 людей из контрольной группы была зафиксирована ассоциация гаплогруппы H с развитием ИМ, но только у курильщиков (p=0,002) [Palacin et al., 2011]. Аналогичные ассоциации гаплогруппы Н и инфарктом миокарда были обнаружены и в других исследовательских группах [Nishigaki et al., 2007; Kathiresan et al., 2009].
Исследования японских популяция показали, что митохондриальная гаплогруппа А способствует атеротромботическому инфаркту мозга (n = 1181, p = 0,029), но только у японских женщин., а у японских мужчин отмечена такая ассоциация для гаплогруппы G1 (n=2137, p=0,021). N9b, напротив, проявляет в этих исследованиях протективный эффект (p=0,0019) [Nishigaki et al., 2007a, 2007b].
В одной из работ, где был оценен полиморфизм мтДНК, у 534 пациентов с ишемическим инсультом и у 499 контрольных пациентов, собранных в Португалии, субгаплогруппа H1, наоборот, проявила протективный эффект по отношению к ишемическому инсульту (p=0,001). Параллельно было установлено, что гаплогруппы HV и U мтДНК являются потенциальными генетическими факторами, определяющими риск инсульта (p = 0,003 и p = 0,021 соответственно) [Rosa et al., 2008].
Помимо всего прочего полиморфный сайт T16189C, локализованный в D-петле ассоциирован с ИБС. В исследовании, в которое были включены 482 пациента с ИБС и 1481 здоровых людей из Австрии, было продемонстрировано наличие ассоциации замены нуклеотида T на C в положении 16189 у пациентов с ИБС [Mueller et al., 2011]. Аналогичные результаты были получены для популяции Саудовской Аравии при сравнении мтДНК у 669 пациентов с ИБС и у 258 людей без сердечно-сосудистых заболеваний (p=0,017). Важно учитывать, что на ассоциацию между вариантом 16189T>C и ИБС влияние оказывают возраст, наличие инфаркта миокарда в анамнезе и гипертонии. Так, например, при статистическом анализе только людей, возраст которых составлял меньше 50 лет, уровень значимости несколько увеличивался (p=0,027) [Abu-Amero et al., 2010].
Одной группой исследователей было установлено, что полиморфизм 16189T>C приводит к изменению связывания с белками, участвующими в стабилизации D-петли и поддержании мтДНК. Одним из таких белков является белок mtSSB. Сродство данного белка оказывается намного выше в клеточной лини с вариантом С 16189T, чем в линиях с вариантом T16189C. Уменьшение аффиности мтДНК с мтSSB в дальнейшем может приводит к уменьшению скорости репликации мтДНК, т.к. рядом с этой областью находится точка начала репликации [Park et al., 2008].
При поиске мутаций мтДНК в посмертных тканях атеросклеротических поражений в клетках гладких мышц, были выявлены миссенс-мутации m.1555A> G, m.3256C> T, m.3336T> C, m.13513G> A, m.15059G> A, m.12315G> A, m. 14459G> A и m.5178C> A, которые коррелировали с атеросклерозом. Исследование, проведенное на образцах крови пациентов с атеросклеротическими бляшками, выявило наличие мутаций m.9477G> A, m.3243A> G и m.3256C> T в лейкоцитах, которые также коррелировали с атеросклерозом. Мутации m.3336T>C, m.12315G> A, m.13513G> A, m.14459G> A, m.14846G> A и
m.15059G> A коррелировали с размером атеросклеротических бляшек [Volobueva et al., 2019].
Синдром Бругада - наследственное нарушение сердечного ритма, характеризующееся подъёмом сегмента ST в правых прекордиальных отведениях V1-V2>2 мм, высоким риском внезапной сердечной смерти вследствие желудочковой тахикардии. В настоящее время известно не менее 17 генов, мутации в которых приводят к развитию заболевания. Эти гены кодируют субъединицы калиевых, кальциевых и натриевых каналов, принимающих участие в генерации потенциала действия в миокарде. Данные некоторых исследований указывают на то, что дисфункция митохондрий (снижение продукции АТФ и повышение уровня активных форм кислорода) в миокарде имеет аритмогенный эффект [Montaigne et al., 2015; Tse et al., 2015]. Снижение отношения АТФ/АДФ приводит к открытию калиевых каналов, вследствие этого замедляется проведение импульса [Zhou et al., 2014], а окислительный стресс влияет на возбудимость кардиомиоцитов, в частности, за счет сокращения поступления в клетку натрия и кальция [Montaigne et al., 2015]. Аритмия может развиваться и при синдроме MELAS у носителей митохондриальной мутации - A2343G [Hg et al., 2016]. Согласно данным зарубежного исследования, проведённого над итальянской популяцией, гаплогруппы T и J способствуют проявлению синдрома Бругада [Stocchi et al., 2015].
Судя по многочисленным исследованиям, становится очевидным, что полиморфизм митохондриальной ДНК оказывает влияние во вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии, в частности атеросклероза и аритмии. Несмотря на это оценка вклада изменчивости митохондриального генома на развитие аритмогенных состояний и развития атеросклеротического поражения остаётся мало изученным. Таким образом, целью настоящей работы является изучение вклада полиморфизма мтДНК в развитии каротидного атеросклероза и сердечной аритмии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести сравнительную оценку частот встречаемости гаплогрупп и вариабельных сайтов мтДНК между группами лиц с каротидным атеросклерозом и без сердечно-сосудистой патологии.
2. Провести сравнительную оценку частот встречаемости гаплогрупп и вариабельных сайтов мтДНК между группами лиц с сердечной аритмией и без сердечно - сосудистой патологии.
3. Оценить зависимость количественных показателей сердечно-сосудистой системы у лиц с каротидным атеросклерозом, у лиц с сердечной аритмией и контрольной выборки в зависимости от полиморфизма мтДНК.
1. Установлено значимое отличие в частоте встречаемости гаплогруппы W (p=0,033) и субгаплогруппы U4 (p=0,026) между выборкой пациентов с каротидным атеросклерозом и контрольной группой.
2. Установлено значимое отличие в частоте встречаемости гаплогруппы U-K (p=0,046) между выборкой пациентов с сердечной аритмией и контрольной группой.
3. Выявлена связь полиморфизма мтДНК с факторами развития сердечно - сосудистых патологий. В группе пациентов с каротидным атеросклерозом гаплогруппа H ассоциирована с уровнем глюкозы натощак у женщин (p=0,034). В группе пациентов с сердечной аритмией гаплогруппа T ассоциирована с возрастом в общей выборке (p=0,022). У мужчин с ОХС в крови у мужчин ассоциированы гаплогруппы H и T (p=0,012 и p=0,048 соответственно).
4. В контрольной выборке установлена ассоциация гаплогруппы H с ИМТ (p=0,035), гаплогруппы U с уровнем ОХС в крови (p=0,044), гаплогруппы T с уровнем глюкозы в крови (p=0,040), субгаплогруппы H1 с возрастом (p=0,040), полиморфного варианта 16519T>C с возрастом (p=0,034). В группе мужчин показана ассоциация гаплогруппы U с ИМТ (p=0,016) и уровнем ОХС (0,014), субгаплогруппы H1 с возрастом (p=0,006) и уровнем ОХС (p=0,008), полиморфного варианта 16519T>C с возрастом (p=0,023). В группе женщин показаны ассоциации для гаплогруппы T с более старшим возрастом (p=0,037) и для полиморфного варианта 16519T>C с более низким уровнем ОХС (p=0,009).
2. Установлено значимое отличие в частоте встречаемости гаплогруппы U-K (p=0,046) между выборкой пациентов с сердечной аритмией и контрольной группой.
3. Выявлена связь полиморфизма мтДНК с факторами развития сердечно - сосудистых патологий. В группе пациентов с каротидным атеросклерозом гаплогруппа H ассоциирована с уровнем глюкозы натощак у женщин (p=0,034). В группе пациентов с сердечной аритмией гаплогруппа T ассоциирована с возрастом в общей выборке (p=0,022). У мужчин с ОХС в крови у мужчин ассоциированы гаплогруппы H и T (p=0,012 и p=0,048 соответственно).
4. В контрольной выборке установлена ассоциация гаплогруппы H с ИМТ (p=0,035), гаплогруппы U с уровнем ОХС в крови (p=0,044), гаплогруппы T с уровнем глюкозы в крови (p=0,040), субгаплогруппы H1 с возрастом (p=0,040), полиморфного варианта 16519T>C с возрастом (p=0,034). В группе мужчин показана ассоциация гаплогруппы U с ИМТ (p=0,016) и уровнем ОХС (0,014), субгаплогруппы H1 с возрастом (p=0,006) и уровнем ОХС (p=0,008), полиморфного варианта 16519T>C с возрастом (p=0,023). В группе женщин показаны ассоциации для гаплогруппы T с более старшим возрастом (p=0,037) и для полиморфного варианта 16519T>C с более низким уровнем ОХС (p=0,009).
