Особенности клинического течения и прогностические факторы поражения почек при болезни Фабри
|
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1 Определение болезни Фабри (БФ) 12
1.2 Эпидемиология БФ 13
1.3 Патогенез поражения почек при БФ 14
1.4 Морфологическая картина поражения почек при БФ 18
1.5 Клинические особенности поражения почек при БФ 19
1.6 Предикторы почечной выживаемости у пациентов с БФ 23
1.7 Влияние почечного поражения на прогноз заболевания в целом 26
1.8 Определение типов мутаций гена GLA, активности АГАЛ и
концентрации lyso-Gl3 в диагностике и оценке тяжести БФ 28
1.9 Общие принципы лечения БФ 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 37
2.1 Описание обследованной выборки пациентов 37
2.2 Оценка тяжести БФ 38
2.3 Оценка поражения почек 40
2.4 Другие методы исследования, в том числе специальные молекулярно-генетические 40
2.5 Статистический анализ 41
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
3.1 Общая характеристика пациентов с БФ 43
3.2 Частота и клинические особенности поражения почек у пациентов с БФ 46
3.3 Исходы поражения почек у пациентов с БФ 59
3.4 Значение специфических биомаркеров БФ как факторов,
ассоциированных с тяжестью почечного повреждения 67
3.4.1 Взаимосвязь активности АГАЛ в сухих пятнах крови и типов мутаций
гена GLA с показателями почечного повреждения 67
3.4.2 Взаимосвязь уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови с показателями
почечного повреждения 72
3.5 Влияние поражения почек на общий прогноз заболевания 75
3.5.1 Влияние почечного поражения, оцененного по индексу MSSI, на
течение БФ 75
3.5.2 Факторы, ассоциированные с развитием жизнеугрожающих осложнений
БФ 78
3.6 Характеристика лечения пациентов с БФ 88
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 95
ВЫВОДЫ 105
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 106
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 107
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 109
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1 Определение болезни Фабри (БФ) 12
1.2 Эпидемиология БФ 13
1.3 Патогенез поражения почек при БФ 14
1.4 Морфологическая картина поражения почек при БФ 18
1.5 Клинические особенности поражения почек при БФ 19
1.6 Предикторы почечной выживаемости у пациентов с БФ 23
1.7 Влияние почечного поражения на прогноз заболевания в целом 26
1.8 Определение типов мутаций гена GLA, активности АГАЛ и
концентрации lyso-Gl3 в диагностике и оценке тяжести БФ 28
1.9 Общие принципы лечения БФ 32
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 37
2.1 Описание обследованной выборки пациентов 37
2.2 Оценка тяжести БФ 38
2.3 Оценка поражения почек 40
2.4 Другие методы исследования, в том числе специальные молекулярно-генетические 40
2.5 Статистический анализ 41
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 43
3.1 Общая характеристика пациентов с БФ 43
3.2 Частота и клинические особенности поражения почек у пациентов с БФ 46
3.3 Исходы поражения почек у пациентов с БФ 59
3.4 Значение специфических биомаркеров БФ как факторов,
ассоциированных с тяжестью почечного повреждения 67
3.4.1 Взаимосвязь активности АГАЛ в сухих пятнах крови и типов мутаций
гена GLA с показателями почечного повреждения 67
3.4.2 Взаимосвязь уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови с показателями
почечного повреждения 72
3.5 Влияние поражения почек на общий прогноз заболевания 75
3.5.1 Влияние почечного поражения, оцененного по индексу MSSI, на
течение БФ 75
3.5.2 Факторы, ассоциированные с развитием жизнеугрожающих осложнений
БФ 78
3.6 Характеристика лечения пациентов с БФ 88
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 95
ВЫВОДЫ 105
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 106
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 107
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 109
Актуальность проблемы
Болезнь Фабри (БФ) - орфанная наследственная лизосомная болезнь накопления, в основе патогенеза которой лежит мутация гена галактозидазы альфа (GLA), приводящая к снижению активности лизосомного фермента а- галактозидазы А (АГАЛ) и накоплению во всех клетках организма глоботриаозилцерамида и его деацитилированной формы лизо- глоботриаозилсфингозина (lyso-Gl3) [159]. Распространенность БФ в
популяции составляет от 2,1 до 8,5 случаев на 1 млн населения [86, 106].
В отсутствие раннего начала лечения БФ характеризуется высокой смертностью и развитием тяжелых органных осложнений у молодых пациентов трудоспособного возраста [124]. Среди широкого спектра клинических проявлений поражение почек при данном заболевании является одним из основных факторов, определяющих прогноз и выживаемость больных [135]. Отложение гликосфинголипидов в различных клетках почечной ткани начинается с раннего возраста и в отсутствие своевременного лечения неизбежно приводит к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) [138]. В большинстве случаев на момент генетического подтверждения диагноза у пациентов уже имеются признаки клинически значимого вовлечения почек. По данным международного регистра пациентов с БФ каждый пятый мужчина и каждая десятая женщина имели признаки поражения почек [33], а заместительная почечная терапия была начата у седьмой части всех пациентов к возрасту 38 лет [99]. В связи с этим важное значение приобретают ранняя диагностика и выявление факторов, ассоциированных с прогнозом заболевания.
Классические проявления БФ, такие как нейропатическая боль, ангиокератомы, снижение потоотделения появляются в детском возрасте [33], однако диагноз обычно устанавливают поздно как в связи с недостаточной информированностью врачей о редких заболеваниях, так и в
связи с атипичным течением БФ у пациентов с изолированным поражением почек [91, 133]. Выделение групп больных с риском неблагоприятного
прогноза важно для улучшения тактики ведения пациентов и более раннего начала патогенетического лечения.
Степень разработанности темы
Особенности клинического течения поражения почек у пациентов с БФ являются предметом активного изучения за рубежом последние десятилетия такими учеными как J. Alroy (2002), S. Nakao (2003), M. Ries (2004), R. Schiffmann (2004), R. Desnick (2004), C. Eng (2004), C. Kampmann (2006), C. Whybra (2006), M. Beck (2006), A. Ortiz (2007), D. Warnock (2007), C. Wanner (2007), A. Fogo (2010), A. Pisani (2014), A. Nowak (2017). Клинико¬генетические особенности течения БФ варьируют в различных популяциях пациентов. Среди отечественных ученых теоретические основы нефропатии Фабри изучали Н.А. Мухин (2013), В.С. Моисеев (2013), Н.А. Томилина (2013). Существенный вклад в разработку темы внесли В.В. Фомин, С.В. Моисеев, Л.С. Намазова-Баранова, К.В. Савостьянов, которые выявили распространенность БФ среди пациентов отделений гемодиализа по всей России [88].
В отечественной практике на клиническом материале ранее не были охарактеризованы особенности поражения почек при БФ. Выявление наиболее частых симптомов поражения почек при данном заболевании, выделение атипичных вариантов течения нефропатии, выявление групп больных с риском неблагоприятного прогноза среди российских пациентов с БФ могут способствовать более ранней диагностике, а также улучшению тактики ведения пациентов в нашей стране с данным орфанным заболеванием. Вышесказанное определило актуальность выполнения данного
исследования.
Цель исследования
Охарактеризовать особенности клинического течения поражения почек у пациентов с БФ и выявить наиболее значимые факторы, ассоциированные с почечной выживаемостью и прогнозом заболевания.
Задачи исследования
1. Уточнить частоту поражения почек у пациентов с БФ и ее зависимость от пола и возраста.
2. Выделить клинико-лабораторные варианты поражения почек при БФ.
3. Проанализировать исходы поражения почек при БФ (стадию хронической болезни почек) и выявить прогностически наиболее значимые факторы, ассоциированные с почечной выживаемостью у пациентов с БФ.
4. Оценить значение активности АГАЛ, различных мутаций гена GLA и концентрации lyso-Gl3 в сухих пятнах крови как маркеров тяжелого поражения почек.
5. Определить вклад поражения почек, оцененного по индексу MSSI (Mainz Severity Score Index - индекс тяжести БФ), в общую тяжесть БФ, а также влияние хронической болезни почек (ХБП) на прогноз заболевания.
Положения, выносимые на защиту
1. Поражение почек - частое висцеральное проявление БФ, наиболее распространенное среди мужчин и пациентов более старшего возраста (>32 лет), типично проявляющееся повышенной альбуминурией, протеинурией субнефротического уровня и снижением скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2.
2. Возможно изолированное поражение почек, без классических симптомов БФ и атипичное течение нефропатии, дебютирующее высокой протеинурией (>3 г/сут) у женщин, снижением рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии протеинурии и развитием тХПН в молодом возрасте (<30 лет), при этом тХПН - наиболее частый исход БФ в российской популяции.
3. Мужской пол, более высокий уровень протеинурии, снижение
рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в сочетании с вторичной АГ на момент регистрации первого почечного проявления являются факторами, ассоциированными с низкой почечной выживаемостью пациентов с БФ, при этом поражение почек - важнейший фактор риска
прогрессирования не только почечных, но кардиальных и цереброваскулярных исходов.
4. Клиническое течение поражения почек не зависит от активности АГАЛ, типа мутации гена GLA и уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови, однако высокая концентрация lyso-Gl3 может влиять на прогноз заболевания в целом.
Научная новизна
В исследовании впервые на большом клиническом материале оценена частота различных стадий ХБП у пациентов с БФ, охарактеризованы особенности поражения почек при данном заболевании. Показана необходимость включения БФ в круг заболеваний для дифференциальной диагностики при наличии у молодых пациентов, в особенности у лиц мужского пола, альбуминурии, протеинурии, снижения рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или тХПН. В отечественной практике впервые выделен «почечный» фенотип БФ, а также атипичные варианты поражения почек (снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии явной протеинурии, наличие высокой протеинурии у женщин, развитие тХПН в возрасте до 30 лет). Показана необходимость проведения морфологического исследования с обязательным применением электронной микроскопии нефробиоптатов для подтверждения диагноза БФ у пациентов с атипичным течением почечного поражения.
Особенностью работы является применение молекулярно-генетических и энзимологических методов, изучение роли определения концентрации в сухих пятнах крови биомаркера lyso-Gl3, применение высокоточных методов обследования у пациентов с БФ (определение альбуминурии, электронной микроскопии нефробиоптатов, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца и головного мозга). Полученные данные свидетельствуют о существенном вкладе поражения почек в общую тяжесть БФ, что определяет необходимость ранней диагностики заболевания, когда еще отсутствуют необратимые изменения внутренних органов.
Практическая значимость
У пациентов с БФ отмечена высокая частота поражения почек, что требует определения альбуминурии для раннего выявления вовлечения почек, а также выполнения рутинных методов обследования (суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиография, МРТ сердца и головного мозга) для оценки тяжести БФ у всех пациентов с установленным диагнозом.
Выявление почечного фенотипа БФ, а также атипичных вариантов поражения почек (снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии явной протеинурии, наличие высокой протеинурии у женщин, развитие тХПН в возрасте до 30 лет) обосновывает пересмотр подходов к алгоритму обследования нефрологических пациентов, а именно, повышение осведомленности нефрологов о данном заболевании: включение в круг заболеваний для дифференциальной диагностики БФ при наличии у молодых пациентов, в особенности у лиц мужского пола, альбуминурии, протеинурии, снижения рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или тХПН; применение электронной микроскопии нефробиоптатов; тщательный сбор семейного анамнеза и проведение целенаправленного поиска специфичных для БФ симптомов, при наличии которых оправдано проведение молекулярно-генетических исследований. После установления диагноза БФ необходимо проведение семейного скрининга.
Выявление факторов, ассоциированных со снижением почечной выживаемости - мужской пол, наличие протеинурии, снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73м2 в сочетании с вторичной АГ на момент регистрации первого почечного проявления, позволяет выделить группы пациентов с высоким риском развития тХПН, подлежащих тщательному наблюдению, может способствовать более раннему началу патогенетической терапии и улучшению прогноза заболевания у пациентов с БФ.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в работе ревматологического отделения клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов и выводов исследования подтверждается применением комплексных методов теоретического и эмпирического исследования, репрезентативностью выборки (достаточный клинический материал - 112 пациентов, из которых 98 пациентов с поражением почек), использованием современных диагностических методик и статистической обработкой материала в лицензионной программе IBM SPSS Statistics 22 (IBM Corporation, США).
Апробация работы проведена 10 октября 2019 г. на заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского и научно-исследовательского отдела Здоровьесберегающих технологий НТПБ ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции ЦФО РФ Нефрологические и хирургические проблемы трансплантированной почки и диализа совместно с конференцией молодых ученых и специалистов «Молодая нефрология» (Московская область, Домодедово, 2018), IX съезде Научного общества нефрологов России (Москва 2019), на 55-м и 56-м Международных конгрессах Европейской Ассоциации Нефрологов-Европейской Диализной ассоциации (ERA-EDTA; Копенгаген, 2018; Будапешт, 2019), на 6-м Международном конгрессе по болезни Фабри (Fabry disease update; Прага, 2019), на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (EULAR; Амстердам 2018), на конгрессах Европейского общества кардиологов (ESC; Мюнхен, 2018; Париж, 2019).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно разработан план, сформулированы цель и задачи исследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение клинического материала). Автор принимала непосредственное участие в определении тактики обследования и лечения пациентов с БФ, госпитализированных в ревматологическое отделение клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автором лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения и результаты исследования соответствуют формуле специальности 14.01.29 Нефрология, 14.01.04 Внутренние болезни. Диссертационная работа соответствует области исследования специальности, в частности, пунктам 5, 7 паспорта специальности 14.01.29 Нефрология и пункту 2 паспорта специальности 14.01.04 Внутренние болезни.
Публикации
Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в публикациях. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, и 3 публикации в зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 28 рисунков, 21 таблицу и 5 клинических наблюдений. Список литературы содержит 182 источника, среди них 22 отечественных.
База проведения
Исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заведующий кафедрой - профессор, д.м.н. С.В. Моисеев.
Болезнь Фабри (БФ) - орфанная наследственная лизосомная болезнь накопления, в основе патогенеза которой лежит мутация гена галактозидазы альфа (GLA), приводящая к снижению активности лизосомного фермента а- галактозидазы А (АГАЛ) и накоплению во всех клетках организма глоботриаозилцерамида и его деацитилированной формы лизо- глоботриаозилсфингозина (lyso-Gl3) [159]. Распространенность БФ в
популяции составляет от 2,1 до 8,5 случаев на 1 млн населения [86, 106].
В отсутствие раннего начала лечения БФ характеризуется высокой смертностью и развитием тяжелых органных осложнений у молодых пациентов трудоспособного возраста [124]. Среди широкого спектра клинических проявлений поражение почек при данном заболевании является одним из основных факторов, определяющих прогноз и выживаемость больных [135]. Отложение гликосфинголипидов в различных клетках почечной ткани начинается с раннего возраста и в отсутствие своевременного лечения неизбежно приводит к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) [138]. В большинстве случаев на момент генетического подтверждения диагноза у пациентов уже имеются признаки клинически значимого вовлечения почек. По данным международного регистра пациентов с БФ каждый пятый мужчина и каждая десятая женщина имели признаки поражения почек [33], а заместительная почечная терапия была начата у седьмой части всех пациентов к возрасту 38 лет [99]. В связи с этим важное значение приобретают ранняя диагностика и выявление факторов, ассоциированных с прогнозом заболевания.
Классические проявления БФ, такие как нейропатическая боль, ангиокератомы, снижение потоотделения появляются в детском возрасте [33], однако диагноз обычно устанавливают поздно как в связи с недостаточной информированностью врачей о редких заболеваниях, так и в
связи с атипичным течением БФ у пациентов с изолированным поражением почек [91, 133]. Выделение групп больных с риском неблагоприятного
прогноза важно для улучшения тактики ведения пациентов и более раннего начала патогенетического лечения.
Степень разработанности темы
Особенности клинического течения поражения почек у пациентов с БФ являются предметом активного изучения за рубежом последние десятилетия такими учеными как J. Alroy (2002), S. Nakao (2003), M. Ries (2004), R. Schiffmann (2004), R. Desnick (2004), C. Eng (2004), C. Kampmann (2006), C. Whybra (2006), M. Beck (2006), A. Ortiz (2007), D. Warnock (2007), C. Wanner (2007), A. Fogo (2010), A. Pisani (2014), A. Nowak (2017). Клинико¬генетические особенности течения БФ варьируют в различных популяциях пациентов. Среди отечественных ученых теоретические основы нефропатии Фабри изучали Н.А. Мухин (2013), В.С. Моисеев (2013), Н.А. Томилина (2013). Существенный вклад в разработку темы внесли В.В. Фомин, С.В. Моисеев, Л.С. Намазова-Баранова, К.В. Савостьянов, которые выявили распространенность БФ среди пациентов отделений гемодиализа по всей России [88].
В отечественной практике на клиническом материале ранее не были охарактеризованы особенности поражения почек при БФ. Выявление наиболее частых симптомов поражения почек при данном заболевании, выделение атипичных вариантов течения нефропатии, выявление групп больных с риском неблагоприятного прогноза среди российских пациентов с БФ могут способствовать более ранней диагностике, а также улучшению тактики ведения пациентов в нашей стране с данным орфанным заболеванием. Вышесказанное определило актуальность выполнения данного
исследования.
Цель исследования
Охарактеризовать особенности клинического течения поражения почек у пациентов с БФ и выявить наиболее значимые факторы, ассоциированные с почечной выживаемостью и прогнозом заболевания.
Задачи исследования
1. Уточнить частоту поражения почек у пациентов с БФ и ее зависимость от пола и возраста.
2. Выделить клинико-лабораторные варианты поражения почек при БФ.
3. Проанализировать исходы поражения почек при БФ (стадию хронической болезни почек) и выявить прогностически наиболее значимые факторы, ассоциированные с почечной выживаемостью у пациентов с БФ.
4. Оценить значение активности АГАЛ, различных мутаций гена GLA и концентрации lyso-Gl3 в сухих пятнах крови как маркеров тяжелого поражения почек.
5. Определить вклад поражения почек, оцененного по индексу MSSI (Mainz Severity Score Index - индекс тяжести БФ), в общую тяжесть БФ, а также влияние хронической болезни почек (ХБП) на прогноз заболевания.
Положения, выносимые на защиту
1. Поражение почек - частое висцеральное проявление БФ, наиболее распространенное среди мужчин и пациентов более старшего возраста (>32 лет), типично проявляющееся повышенной альбуминурией, протеинурией субнефротического уровня и снижением скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2.
2. Возможно изолированное поражение почек, без классических симптомов БФ и атипичное течение нефропатии, дебютирующее высокой протеинурией (>3 г/сут) у женщин, снижением рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии протеинурии и развитием тХПН в молодом возрасте (<30 лет), при этом тХПН - наиболее частый исход БФ в российской популяции.
3. Мужской пол, более высокий уровень протеинурии, снижение
рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 в сочетании с вторичной АГ на момент регистрации первого почечного проявления являются факторами, ассоциированными с низкой почечной выживаемостью пациентов с БФ, при этом поражение почек - важнейший фактор риска
прогрессирования не только почечных, но кардиальных и цереброваскулярных исходов.
4. Клиническое течение поражения почек не зависит от активности АГАЛ, типа мутации гена GLA и уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови, однако высокая концентрация lyso-Gl3 может влиять на прогноз заболевания в целом.
Научная новизна
В исследовании впервые на большом клиническом материале оценена частота различных стадий ХБП у пациентов с БФ, охарактеризованы особенности поражения почек при данном заболевании. Показана необходимость включения БФ в круг заболеваний для дифференциальной диагностики при наличии у молодых пациентов, в особенности у лиц мужского пола, альбуминурии, протеинурии, снижения рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или тХПН. В отечественной практике впервые выделен «почечный» фенотип БФ, а также атипичные варианты поражения почек (снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии явной протеинурии, наличие высокой протеинурии у женщин, развитие тХПН в возрасте до 30 лет). Показана необходимость проведения морфологического исследования с обязательным применением электронной микроскопии нефробиоптатов для подтверждения диагноза БФ у пациентов с атипичным течением почечного поражения.
Особенностью работы является применение молекулярно-генетических и энзимологических методов, изучение роли определения концентрации в сухих пятнах крови биомаркера lyso-Gl3, применение высокоточных методов обследования у пациентов с БФ (определение альбуминурии, электронной микроскопии нефробиоптатов, магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца и головного мозга). Полученные данные свидетельствуют о существенном вкладе поражения почек в общую тяжесть БФ, что определяет необходимость ранней диагностики заболевания, когда еще отсутствуют необратимые изменения внутренних органов.
Практическая значимость
У пациентов с БФ отмечена высокая частота поражения почек, что требует определения альбуминурии для раннего выявления вовлечения почек, а также выполнения рутинных методов обследования (суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиография, МРТ сердца и головного мозга) для оценки тяжести БФ у всех пациентов с установленным диагнозом.
Выявление почечного фенотипа БФ, а также атипичных вариантов поражения почек (снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии явной протеинурии, наличие высокой протеинурии у женщин, развитие тХПН в возрасте до 30 лет) обосновывает пересмотр подходов к алгоритму обследования нефрологических пациентов, а именно, повышение осведомленности нефрологов о данном заболевании: включение в круг заболеваний для дифференциальной диагностики БФ при наличии у молодых пациентов, в особенности у лиц мужского пола, альбуминурии, протеинурии, снижения рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2 или тХПН; применение электронной микроскопии нефробиоптатов; тщательный сбор семейного анамнеза и проведение целенаправленного поиска специфичных для БФ симптомов, при наличии которых оправдано проведение молекулярно-генетических исследований. После установления диагноза БФ необходимо проведение семейного скрининга.
Выявление факторов, ассоциированных со снижением почечной выживаемости - мужской пол, наличие протеинурии, снижение рСКФ<60 мл/мин/1,73м2 в сочетании с вторичной АГ на момент регистрации первого почечного проявления, позволяет выделить группы пациентов с высоким риском развития тХПН, подлежащих тщательному наблюдению, может способствовать более раннему началу патогенетической терапии и улучшению прогноза заболевания у пациентов с БФ.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в работе ревматологического отделения клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), в учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов и выводов исследования подтверждается применением комплексных методов теоретического и эмпирического исследования, репрезентативностью выборки (достаточный клинический материал - 112 пациентов, из которых 98 пациентов с поражением почек), использованием современных диагностических методик и статистической обработкой материала в лицензионной программе IBM SPSS Statistics 22 (IBM Corporation, США).
Апробация работы проведена 10 октября 2019 г. на заседании сотрудников кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского и научно-исследовательского отдела Здоровьесберегающих технологий НТПБ ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).
Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции ЦФО РФ Нефрологические и хирургические проблемы трансплантированной почки и диализа совместно с конференцией молодых ученых и специалистов «Молодая нефрология» (Московская область, Домодедово, 2018), IX съезде Научного общества нефрологов России (Москва 2019), на 55-м и 56-м Международных конгрессах Европейской Ассоциации Нефрологов-Европейской Диализной ассоциации (ERA-EDTA; Копенгаген, 2018; Будапешт, 2019), на 6-м Международном конгрессе по болезни Фабри (Fabry disease update; Прага, 2019), на ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (EULAR; Амстердам 2018), на конгрессах Европейского общества кардиологов (ESC; Мюнхен, 2018; Париж, 2019).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно разработан план, сформулированы цель и задачи исследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение клинического материала). Автор принимала непосредственное участие в определении тактики обследования и лечения пациентов с БФ, госпитализированных в ревматологическое отделение клиники ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автором лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения и результаты исследования соответствуют формуле специальности 14.01.29 Нефрология, 14.01.04 Внутренние болезни. Диссертационная работа соответствует области исследования специальности, в частности, пунктам 5, 7 паспорта специальности 14.01.29 Нефрология и пункту 2 паспорта специальности 14.01.04 Внутренние болезни.
Публикации
Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в публикациях. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, и 3 публикации в зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, содержит 28 рисунков, 21 таблицу и 5 клинических наблюдений. Список литературы содержит 182 источника, среди них 22 отечественных.
База проведения
Исследование проводилось на базе кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинический медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в клинике ревматологии, нефрологии и профпатологии им. Е.М. Тареева УКБ №3 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), заведующий кафедрой - профессор, д.м.н. С.В. Моисеев.
1. Поражение почек - одно из наиболее частых (87,5%) висцеральных проявлений БФ и достоверно чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (соотношение 1,8:1), при этом количество диагностируемых новых случаев поражения почек увеличивается с возрастом.
2. К ранним симптомам поражения почек при БФ относится альбуминурия <300
мг/л (75,0%), на более поздних стадиях - протеинурия субнефротического уровня (61,2%) и снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (42,9%); реже
выявляется эритроцитурия (25,6%).
3. У 8,2% пациентов с БФ наблюдается атипичное течение нефропатии, дебютирующее высокой протеинурией (>3 г/сут) у женщин, снижением рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии протеинурии и развитием тХПН в молодом возрасте (<30 лет); еще у 8,2% пациентов отмечается изолированное поражение почек при отсутствии классических проявлений БФ.
4. Развитие тХПН - наиболее неблагоприятное и частое осложнение БФ (32,1%)
в российской популяции; статистически значимыми факторами риска прогрессирования почечной недостаточности являются мужской пол, высокий уровень протеинурии, снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и наличие
вторичной АГ на момент регистрации первого проявления поражения почек.
5. Вклад поражения почек в общий индекс тяжести БФ MSSI составляет 42,9%; при этом риск развития не только почечных, но кардиальных и цереброваскулярных исходов повышается в 33,5 раза (95% ДИ 3,9-282,1) при снижении исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и в 2,2 раза (95% ДИ 1,3-3,7) при наличии более высокой ПУ.
6. Тяжесть поражения почек не зависит от активности АГАЛ, типа мутации гена
GLA и уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови; однако высокая концентрация lyso-Gl3 в крови ассоциирована с высоким риском развития
жизнеугрожающих осложнений и может влиять на прогноз заболевания в целом.
2. К ранним симптомам поражения почек при БФ относится альбуминурия <300
мг/л (75,0%), на более поздних стадиях - протеинурия субнефротического уровня (61,2%) и снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (42,9%); реже
выявляется эритроцитурия (25,6%).
3. У 8,2% пациентов с БФ наблюдается атипичное течение нефропатии, дебютирующее высокой протеинурией (>3 г/сут) у женщин, снижением рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии протеинурии и развитием тХПН в молодом возрасте (<30 лет); еще у 8,2% пациентов отмечается изолированное поражение почек при отсутствии классических проявлений БФ.
4. Развитие тХПН - наиболее неблагоприятное и частое осложнение БФ (32,1%)
в российской популяции; статистически значимыми факторами риска прогрессирования почечной недостаточности являются мужской пол, высокий уровень протеинурии, снижение рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и наличие
вторичной АГ на момент регистрации первого проявления поражения почек.
5. Вклад поражения почек в общий индекс тяжести БФ MSSI составляет 42,9%; при этом риск развития не только почечных, но кардиальных и цереброваскулярных исходов повышается в 33,5 раза (95% ДИ 3,9-282,1) при снижении исходной рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и в 2,2 раза (95% ДИ 1,3-3,7) при наличии более высокой ПУ.
6. Тяжесть поражения почек не зависит от активности АГАЛ, типа мутации гена
GLA и уровня lyso-Gl3 в сухих пятнах крови; однако высокая концентрация lyso-Gl3 в крови ассоциирована с высоким риском развития
жизнеугрожающих осложнений и может влиять на прогноз заболевания в целом.
