Медиаторы Tx17-клеток у больных шизофренией
|
СОДЕРЖАНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Общие понятия шизофрении как нозологии 10
1.1.1 Эпидемиология 10
1.1.2 Классификация 11
1.1.2.1 F20.0 Параноидная шизофрения 12
1.1.2.2. F20.1 Гебефреническая шизофрения 12
1.1.2.3 F20.2 Кататоническая шизофрения 13
1.1.2.4 F20.3 Недифференцированная шизофрения 13
1.1.2.5 F20.4 Постшизофреническая депрессия 13
1.1.2.6 F20.5 Остаточная шизофрения 14
1.1.2.7 F20.6 Простой тип шизофрении 14
1.1.3 Этиология и патогенез 14
1.1.3.1 Теории психогенеза 15
1.1.3.2 Биологические теории 16
1.1.3.2.1 Дофаминовая теория 16
1.1.3.2.2 Серотониновая теория 20
1.1.3.2.4 Глютаминовая теория 22
1.1.3.2.5 Ферментная Mpst теория 22
1.1.3.2.6 Инфекционно-вирусная теория 23
1.1.3.2.7 Дезонтогенетическая теория 24
1.1.3.2.8 Иммунологическая теория 26
1.2 Роль нейровоспаления в патогенезе шизофрении 28
1.2.1 Воспалительные проявления кинуренинового пути 28
1.2.2 Роль микроглии в нейровоспалении 32
1.2.3 Роль системы свертывания крови в нейровоспалении 33
1.2.4 Роль астроцитов и нейронов в нейровоспалении 34
1.2.5 Противовоспалительные проявления кинуренинового пути 35
1.3 Tx17 - клетка как единица иммунной системы человека 36
1.3.1 Дифференцировка Tx17 - клеток 36
1.3.2 Функции Tx17 - клеток в иммунной системе 37
1.3.3 Семейство интерлейкина - 17 (IL-17A, IL-17E и IL-17F) 38
1.3.3.1 Участие семейства интерлейкина - 17 в сигнальных путях 38
1.3.4 Интерлейкин - 21 (IL-21) 40
1.3.5 Интерлейкин - 22 (IL-22) 41
1.3.6 Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-
CSF) 41
1.3.7 Фактор некроза опухоли a (TNF-a) 42
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 43
2.1. Описание создания выборки пациентов для исследования 43
2.2 Получение сыворотки крови для проведения мультиплексного иммунного
анализа и иммуноферментного анализа (ИФА) 43
2.3 Проведение мультиплексного иммунного анализа для определения уровней
IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF в сыворотке крови 44
2.4 Проведение ИФА для определения уровня TNF-a и 1Т-17А в сыворотке крови 47
2.5 Использованные реагенты 48
2.6 Статистическая обработка результатов 48
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 49
3.1 Определение уровня сывороточного 1Т-17А у больных шизофренией и
контрольной группы методом иммуноферментного анализа (ИФА) 50
3.2 Определение уровня сывороточного IL-17A у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 51
3.3 Определение уровня сывороточного IL-17E у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 52
3.4 Определение уровня сывороточного IL-17Fу больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 53
3.5 Определение уровня сывороточного IL-22 у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 54
3.6 Определение уровня сывороточного GM-CSFу больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 54
3.7 Определение уровня сывороточного TNF-a у больных шизофренией и контрольной группы методом иммуноферментного анализа (ИФА) 55
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 57
ВЫВОДЫ 62
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 63
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 8
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1 Общие понятия шизофрении как нозологии 10
1.1.1 Эпидемиология 10
1.1.2 Классификация 11
1.1.2.1 F20.0 Параноидная шизофрения 12
1.1.2.2. F20.1 Гебефреническая шизофрения 12
1.1.2.3 F20.2 Кататоническая шизофрения 13
1.1.2.4 F20.3 Недифференцированная шизофрения 13
1.1.2.5 F20.4 Постшизофреническая депрессия 13
1.1.2.6 F20.5 Остаточная шизофрения 14
1.1.2.7 F20.6 Простой тип шизофрении 14
1.1.3 Этиология и патогенез 14
1.1.3.1 Теории психогенеза 15
1.1.3.2 Биологические теории 16
1.1.3.2.1 Дофаминовая теория 16
1.1.3.2.2 Серотониновая теория 20
1.1.3.2.4 Глютаминовая теория 22
1.1.3.2.5 Ферментная Mpst теория 22
1.1.3.2.6 Инфекционно-вирусная теория 23
1.1.3.2.7 Дезонтогенетическая теория 24
1.1.3.2.8 Иммунологическая теория 26
1.2 Роль нейровоспаления в патогенезе шизофрении 28
1.2.1 Воспалительные проявления кинуренинового пути 28
1.2.2 Роль микроглии в нейровоспалении 32
1.2.3 Роль системы свертывания крови в нейровоспалении 33
1.2.4 Роль астроцитов и нейронов в нейровоспалении 34
1.2.5 Противовоспалительные проявления кинуренинового пути 35
1.3 Tx17 - клетка как единица иммунной системы человека 36
1.3.1 Дифференцировка Tx17 - клеток 36
1.3.2 Функции Tx17 - клеток в иммунной системе 37
1.3.3 Семейство интерлейкина - 17 (IL-17A, IL-17E и IL-17F) 38
1.3.3.1 Участие семейства интерлейкина - 17 в сигнальных путях 38
1.3.4 Интерлейкин - 21 (IL-21) 40
1.3.5 Интерлейкин - 22 (IL-22) 41
1.3.6 Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-
CSF) 41
1.3.7 Фактор некроза опухоли a (TNF-a) 42
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 43
2.1. Описание создания выборки пациентов для исследования 43
2.2 Получение сыворотки крови для проведения мультиплексного иммунного
анализа и иммуноферментного анализа (ИФА) 43
2.3 Проведение мультиплексного иммунного анализа для определения уровней
IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF в сыворотке крови 44
2.4 Проведение ИФА для определения уровня TNF-a и 1Т-17А в сыворотке крови 47
2.5 Использованные реагенты 48
2.6 Статистическая обработка результатов 48
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 49
3.1 Определение уровня сывороточного 1Т-17А у больных шизофренией и
контрольной группы методом иммуноферментного анализа (ИФА) 50
3.2 Определение уровня сывороточного IL-17A у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 51
3.3 Определение уровня сывороточного IL-17E у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 52
3.4 Определение уровня сывороточного IL-17Fу больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 53
3.5 Определение уровня сывороточного IL-22 у больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 54
3.6 Определение уровня сывороточного GM-CSFу больных шизофренией и
контрольной группы методом мультиплексного иммунного анализа 54
3.7 Определение уровня сывороточного TNF-a у больных шизофренией и контрольной группы методом иммуноферментного анализа (ИФА) 55
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 57
ВЫВОДЫ 62
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 63
Шизофрения представляет собой одну из тяжелейших болезней, поражающих психику человека. Распространенность данного заболевания составляет до 1% от всего населения планеты (при этом этот процент будет только расти со временем) и манифестируется обычно в пубертатном периоде. До сих пор не полностью выяснен механизм развития патологического процесса, способствующего развитию данного заболевания.
На сегодняшний день рассматривается три наиболее перспективные теории развития шизофрении, а именно нейротрансмиттерная, дезонтогенетическая и иммунологическая, в рамках которой будет рассмотрено нейровоспаление в данной работе.
Тх17 - клетки посредством выделяемых ими медиаторов (IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF-a) осуществляют роль посредника в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний таких как псориаз, артрит, системный склероз, воспалительные заболевания кишечника, легких и сердечно - сосудистой системой человека. Помимо этого, есть сведенья об их участии в нейровоспалении при таких заболеваниях как шизофрения.
В связи с этим необходимо выяснить значения уровней медиаторов данной клетки у больных шизофренией относительно здоровых людей для лучшего понимания вовлеченности её в патогенез шизофрении.
Актуальность данного исследования связана с необходимость выяснения уровней и ролью активности медиаторов Tx17 - клеток в патогенезе
нейровоспаления в рамках иммунологической теории патогенеза при шизофрении и с отсутствием аналогичных работ в прошлом.
Цель - исследовать связь между уровнями медиаторов Tx17 - клеток и развитием нейровоспаления при шизофрении для лучшего понимания патологических процессов при данном заболевании.
Задачи:
1. Определить уровни медиаторов (IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF-a) Tx17 - клеток в сыворотки крови больных шизофренией и контрольной группой исследуемых.
2. Осуществить статистический анализ полученных результатов и провести его интерпретацию беря во внимания другие научные работы, выполненные по этому направлению в мировой научной литературе.
3. Провести поиск взаимосвязей изученных параметров с клинической картиной болезни у исследуемых больных.
На сегодняшний день рассматривается три наиболее перспективные теории развития шизофрении, а именно нейротрансмиттерная, дезонтогенетическая и иммунологическая, в рамках которой будет рассмотрено нейровоспаление в данной работе.
Тх17 - клетки посредством выделяемых ими медиаторов (IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF-a) осуществляют роль посредника в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний таких как псориаз, артрит, системный склероз, воспалительные заболевания кишечника, легких и сердечно - сосудистой системой человека. Помимо этого, есть сведенья об их участии в нейровоспалении при таких заболеваниях как шизофрения.
В связи с этим необходимо выяснить значения уровней медиаторов данной клетки у больных шизофренией относительно здоровых людей для лучшего понимания вовлеченности её в патогенез шизофрении.
Актуальность данного исследования связана с необходимость выяснения уровней и ролью активности медиаторов Tx17 - клеток в патогенезе
нейровоспаления в рамках иммунологической теории патогенеза при шизофрении и с отсутствием аналогичных работ в прошлом.
Цель - исследовать связь между уровнями медиаторов Tx17 - клеток и развитием нейровоспаления при шизофрении для лучшего понимания патологических процессов при данном заболевании.
Задачи:
1. Определить уровни медиаторов (IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF-a) Tx17 - клеток в сыворотки крови больных шизофренией и контрольной группой исследуемых.
2. Осуществить статистический анализ полученных результатов и провести его интерпретацию беря во внимания другие научные работы, выполненные по этому направлению в мировой научной литературе.
3. Провести поиск взаимосвязей изученных параметров с клинической картиной болезни у исследуемых больных.
Шизофрения по сей день, несмотря на все многочисленные многолетние исследования по поиску механизмов ее развития, эффективному лечения и ранней диагностике, остается в ряду самых тяжелых психических расстроится, ведущих к необратимым последствиям для психики и зачастую инвалидизации людей, страдающих данным недугом [1,6,12].
В современном научном сообществе ведущими причинами развития шизофрении называют нейротрасмиттерную, дезонтогенетическую и иммунологическую патологию у человека [60]. Данная выпускная квалификационная работа попыталась пролить свет как на патологические процессы, так и на одно ключевое звено, Tx - 17 клетки, в рамках иммунологической причины развития шизофрении [90,103]. Эти клетки еще до сих пор не исследованы в полной мере и участвуют в процессах регуляции при нейровоспаления в целом и как частости при шизофрении. Главным медиатором этих клеток является IL-17, по которому собственно и они были названы. Высокие уровни IL-17 ассоциирован с более тяжелыми проявлениями позитивной симптоматикой при шизофрении, а низкие напротив связывают со степенью проявления негативной симптоматики [126,127,128].
Рецепторы к семейству интерлейкинов - 17 экспрессируются многими клетками, такими как фибробласты, эпителиальные и клетками иммунной системы [116]. Так же отмечено существование ряда тканеспецефичных генов, которые контролирует семейство интерлейкинов - 17 [105,108]. IL-17
представлен шесть белками - цитокинами, имеющих разную функциональную активность: IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E и IL-17F. Определить значение для организма IL-17B, IL-17C и IL-17D еще только предстоит.
Все интерлейкины этого семейства на 20—55% являются гомологами IL- 17A. В ряде исследований было установлено, что опосредованный провоспалительный иммунный ответ IL-17A у человека в пренатальном периоде может приводить к различным неврологическим заболеваниям в дальнейшем. В таком случае симптомы болезни могут появиться уже в младенческом возрасте и максимально проявиться в пубертатный период жизни пациента [107,110]. Несмотря на значительные достижения в области неонатально -перинатальной медицины, частота неврологических заболеваний остается неизменной. В связи с этим изучение IL-17A и путей, участвующих в патогенезе заболевания, может способствовать поиску лекарственных средств, способных предотвратить, вылечить или облегчить неврологические симптомы, часто связанные с этими хроническими заболеваниями ЦНС, в том числе шизофрении.
В ходе нашей работе при изучении сывороточных уровней IL-17A методом иммуноферментного анализа (ИФА) было выявлено по критерий согласия Пирсона (/2) (при p <0,05) наличие средней связи частот признаков среди больных шизофренией и контрольной группой по изучаемому фактору риска (значения медиатора <1 пг/мг). При этом проведя анализ анамнеза больных было установлено, что при уровнях IL-17A <1 пг/мл в 90% случаях наблюдался первый эпизод шизофрении. Такая корреляция делает IL-17A потенциальным маркером для диагностики шизофрении. Проведя же мультиплексный анализ для диагностики этого же медиатора и проанализировав результаты, мы можем заметить небольшую тенденцию по снижению медианы и среднего значения у больных шизофрении относительно контрольной группы испытуемых. Такой результат согласуется с одной из работ [132], показывающей снижение уровней IL-17A у пациентов после длительного приема антипсихотических препаратов при лечении шизофрении. Видя такую положительную динамику исследований, считаю целесообразным провести более дельные эксперименты в данной области, расширив при этом выборки, сделав их менее гетерогенными и провести разделение группы больных по принимаемы ими препаратами , что поможет также понять действие препаратов для лечения при шизофрении на уровни IL-17A у пациентов. Только так можно будет приди к единому научному мнению о роли и количественных показателях IL-17A у людей, страдающих шизофренией.
Наиболее сходный с IL-17A по структуре IL-17F. Оба эти интерлейкина являются самыми изученными из данного семейства интерлейкинов - 17. Они могут существовать как в виде гомодимеров, так и в гетеродимера IL-17A/F [106]. Их функции в организме похожи, однако наибольшей активностью обладает IL-17A. На данный момент времени научных работ по IL-17F и его влиянию на ЦНС и, в частности, на развитие шизофрении крайне мало [131]. В ходе нашего исследования не было установлено достоверное его снижение в сыворотке крови в группе больных шизофрении относительно контрольной группы людей, что противоречит единичным исследованием по этому вопросу. Эти знания должны помочь пролить свет на роль IL-17F как рамках всего организма человека, так и, в частности, его значение при развитии шизофрении, поскольку противоречивость данных может говорить о необходимости проведения дополнительных исследований.
Самой низкой гомологической схожестью с IL-17A из данного семейства обладает IL-17E, вовлеченный в реакцию Tx - 2 клеток на
паразитарные инвазии и аллергические реакции организма [107]. Полученные нами данные в этой работе являются беспрецедентными , так как ранее подобных работ по изучению роли IL-17E в патогенезе заболеваний шизофрении не проводилось. Несмотря на то, что в ходе анализа полученных данных были обнаружены одинаковые медианы значений IL-17E в двух группах испытуемых можно, было замечена небольшая тенденцию к снижению среднего значения этого медиатора относительно контрольной группы. Что бы подтвердить или опровергнуть этот вывод необходимо продолжить работу в данной области и более крупномасштабно и детально подойти к изучению роли IL-17E в патогенезе шизофрении.
IL-22 представляет из себя гомодимер с молекулярной массой 25 кД и относится к семейству IL-10, преимущественно вырабатывается
активированными Tx - 1 клетками и тучными клетками. IL-22 провоцирует образование клетками печени белков острой фазы, активирует продукцию в - дефензинов кератиноцитами и влияет на соотношение Tx1/Tx2 - клеток. Его участие в развитии патологии ЦНС еще мало изучена и только предстоит понять его роль в их участии [119,120]. В ходе нашей работы была установлена малая тенденция к понижению среднего значения медиатора к контрольной группе что противоречит данным другой похожей работы [131], где было установленно достоверное повышение уровня IL-22 у больных шизофренией. к уровням в сыворотке крови IL-22 у больных шизофренией относительно контрольной группы людей. Для разрешения этого противоречия необходимо проведение более масштабных исследования на эту тему.
GM-CSF представляет собой мономерный гликопротеин
функционирующий как цитокин выполняющий функцию фактора роста лейкоцитов. GM-CSF стимулирует стволовые клетки к производству гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и моноцитов. Помимо этого, GM-CSF оказывает определённое влияние на зрелые клетки иммунной системы. К ним относятся, например, усиление миграции нейтрофилов и изменение рецепторов, экспрессируемых на поверхности клеток [121]. В ходе данной исследовательской работы не была установлена статистически достоверное различие в уровнях сывороточного GM-CSF среди больных шизофренией и контрольной группы людей. Подобный результат можно объяснить наибольшей тропностью GM-CSF к костному мозгу нежели к ЦНС.
TNF-a экспрессируется макрофагами, CD4+ Т - лимфоцитами и NK - клетками после их активации. Помимо этого, он может синтезироваться гладкомышечными клетками, полиморфоядерными нейтрофилами, астроцитами и различными опухолевыми клетками. Действие TNF-a осуществляется через рецепторы, присутствующие на поверхности практически всех клеток, за исключением эритроцитов. Также существует растворимая форма рецептора, которая конкурирует с мембранной клеток за связывание с TNF-a и ингибирует его эффекты. TNF-a оказывает цитотоксическое и цитолитическое воздействие на опухолевые клетки и опосредует хемотаксис нейтрофилов. TNF-a является фактором роста фибробластов, стимулирует синтез коллагена и простагландина Е2, а также за счет стимуляции активности остеокластов усиливает резорбцию костной ткани. Уровень TNF-a в сыворотке или плазме крови повышается при сепсисе, аутоиммунных заболеваниях, различных инфекционных заболеваниях, а также при отторжении трансплантата [123]. Есть сведенья что снижение уровня TNF-a связано с более тяжелыми положительными симптомами при шизофрении [124,125]. В ходе выявления сывороточных уровней TNF-a при помощи мультиплексного иммунного анализа и иммуноферментного анализа (ИФА) были получены схожие данные свидетельствующие о наличии тенденции увеличения среднего значения и медианы в группе больных относительно контрольной группы испытуемых. Эти результаты можно обосновать гетерогенностью выборки больных, а именно присутствие в ней как людей с первым эпизодом шизофрении, так и получающих длительное медикаментозное лечение. Имеются сведения о том, что у хронических пациентов, получающих стабильную дозу нейролептиков, снижение уровня TNF-a ассоциируется с более тяжелыми положительными симптомами. При этом усугубление негативные симптомы при шизофрении наблюдаются у пациентов с повышенным уровнем TNF-a. Помимо этого у больных депрессивное поведение более распространено среди тех, кто имеет более высокие уровни и TNF-a [126,129]. Беря это во внимание следует более детально рассмотреть дынный медиатор как потенциальной маркер шизофрении в связке с IL-17A.
Подведя итог, можно сказать, что нами была достигнута поставленная цель по исследованию роли ключевых медиаторов Tx - 17 клеток в патогенезе болезни шизофрении. Однако, чтобы найти новые достоверные диагностические маркеры из числа IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF- a, а также узнать их полный механизм участия в нейровоспалении при шизофрении необходимо проведение более масштабных и детальных исследованный в этой области и более тщательный поиск закономерностей и взаимосвязей изучаемых параметров с клинической картиной болезни.
В современном научном сообществе ведущими причинами развития шизофрении называют нейротрасмиттерную, дезонтогенетическую и иммунологическую патологию у человека [60]. Данная выпускная квалификационная работа попыталась пролить свет как на патологические процессы, так и на одно ключевое звено, Tx - 17 клетки, в рамках иммунологической причины развития шизофрении [90,103]. Эти клетки еще до сих пор не исследованы в полной мере и участвуют в процессах регуляции при нейровоспаления в целом и как частости при шизофрении. Главным медиатором этих клеток является IL-17, по которому собственно и они были названы. Высокие уровни IL-17 ассоциирован с более тяжелыми проявлениями позитивной симптоматикой при шизофрении, а низкие напротив связывают со степенью проявления негативной симптоматики [126,127,128].
Рецепторы к семейству интерлейкинов - 17 экспрессируются многими клетками, такими как фибробласты, эпителиальные и клетками иммунной системы [116]. Так же отмечено существование ряда тканеспецефичных генов, которые контролирует семейство интерлейкинов - 17 [105,108]. IL-17
представлен шесть белками - цитокинами, имеющих разную функциональную активность: IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E и IL-17F. Определить значение для организма IL-17B, IL-17C и IL-17D еще только предстоит.
Все интерлейкины этого семейства на 20—55% являются гомологами IL- 17A. В ряде исследований было установлено, что опосредованный провоспалительный иммунный ответ IL-17A у человека в пренатальном периоде может приводить к различным неврологическим заболеваниям в дальнейшем. В таком случае симптомы болезни могут появиться уже в младенческом возрасте и максимально проявиться в пубертатный период жизни пациента [107,110]. Несмотря на значительные достижения в области неонатально -перинатальной медицины, частота неврологических заболеваний остается неизменной. В связи с этим изучение IL-17A и путей, участвующих в патогенезе заболевания, может способствовать поиску лекарственных средств, способных предотвратить, вылечить или облегчить неврологические симптомы, часто связанные с этими хроническими заболеваниями ЦНС, в том числе шизофрении.
В ходе нашей работе при изучении сывороточных уровней IL-17A методом иммуноферментного анализа (ИФА) было выявлено по критерий согласия Пирсона (/2) (при p <0,05) наличие средней связи частот признаков среди больных шизофренией и контрольной группой по изучаемому фактору риска (значения медиатора <1 пг/мг). При этом проведя анализ анамнеза больных было установлено, что при уровнях IL-17A <1 пг/мл в 90% случаях наблюдался первый эпизод шизофрении. Такая корреляция делает IL-17A потенциальным маркером для диагностики шизофрении. Проведя же мультиплексный анализ для диагностики этого же медиатора и проанализировав результаты, мы можем заметить небольшую тенденцию по снижению медианы и среднего значения у больных шизофрении относительно контрольной группы испытуемых. Такой результат согласуется с одной из работ [132], показывающей снижение уровней IL-17A у пациентов после длительного приема антипсихотических препаратов при лечении шизофрении. Видя такую положительную динамику исследований, считаю целесообразным провести более дельные эксперименты в данной области, расширив при этом выборки, сделав их менее гетерогенными и провести разделение группы больных по принимаемы ими препаратами , что поможет также понять действие препаратов для лечения при шизофрении на уровни IL-17A у пациентов. Только так можно будет приди к единому научному мнению о роли и количественных показателях IL-17A у людей, страдающих шизофренией.
Наиболее сходный с IL-17A по структуре IL-17F. Оба эти интерлейкина являются самыми изученными из данного семейства интерлейкинов - 17. Они могут существовать как в виде гомодимеров, так и в гетеродимера IL-17A/F [106]. Их функции в организме похожи, однако наибольшей активностью обладает IL-17A. На данный момент времени научных работ по IL-17F и его влиянию на ЦНС и, в частности, на развитие шизофрении крайне мало [131]. В ходе нашего исследования не было установлено достоверное его снижение в сыворотке крови в группе больных шизофрении относительно контрольной группы людей, что противоречит единичным исследованием по этому вопросу. Эти знания должны помочь пролить свет на роль IL-17F как рамках всего организма человека, так и, в частности, его значение при развитии шизофрении, поскольку противоречивость данных может говорить о необходимости проведения дополнительных исследований.
Самой низкой гомологической схожестью с IL-17A из данного семейства обладает IL-17E, вовлеченный в реакцию Tx - 2 клеток на
паразитарные инвазии и аллергические реакции организма [107]. Полученные нами данные в этой работе являются беспрецедентными , так как ранее подобных работ по изучению роли IL-17E в патогенезе заболеваний шизофрении не проводилось. Несмотря на то, что в ходе анализа полученных данных были обнаружены одинаковые медианы значений IL-17E в двух группах испытуемых можно, было замечена небольшая тенденцию к снижению среднего значения этого медиатора относительно контрольной группы. Что бы подтвердить или опровергнуть этот вывод необходимо продолжить работу в данной области и более крупномасштабно и детально подойти к изучению роли IL-17E в патогенезе шизофрении.
IL-22 представляет из себя гомодимер с молекулярной массой 25 кД и относится к семейству IL-10, преимущественно вырабатывается
активированными Tx - 1 клетками и тучными клетками. IL-22 провоцирует образование клетками печени белков острой фазы, активирует продукцию в - дефензинов кератиноцитами и влияет на соотношение Tx1/Tx2 - клеток. Его участие в развитии патологии ЦНС еще мало изучена и только предстоит понять его роль в их участии [119,120]. В ходе нашей работы была установлена малая тенденция к понижению среднего значения медиатора к контрольной группе что противоречит данным другой похожей работы [131], где было установленно достоверное повышение уровня IL-22 у больных шизофренией. к уровням в сыворотке крови IL-22 у больных шизофренией относительно контрольной группы людей. Для разрешения этого противоречия необходимо проведение более масштабных исследования на эту тему.
GM-CSF представляет собой мономерный гликопротеин
функционирующий как цитокин выполняющий функцию фактора роста лейкоцитов. GM-CSF стимулирует стволовые клетки к производству гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и моноцитов. Помимо этого, GM-CSF оказывает определённое влияние на зрелые клетки иммунной системы. К ним относятся, например, усиление миграции нейтрофилов и изменение рецепторов, экспрессируемых на поверхности клеток [121]. В ходе данной исследовательской работы не была установлена статистически достоверное различие в уровнях сывороточного GM-CSF среди больных шизофренией и контрольной группы людей. Подобный результат можно объяснить наибольшей тропностью GM-CSF к костному мозгу нежели к ЦНС.
TNF-a экспрессируется макрофагами, CD4+ Т - лимфоцитами и NK - клетками после их активации. Помимо этого, он может синтезироваться гладкомышечными клетками, полиморфоядерными нейтрофилами, астроцитами и различными опухолевыми клетками. Действие TNF-a осуществляется через рецепторы, присутствующие на поверхности практически всех клеток, за исключением эритроцитов. Также существует растворимая форма рецептора, которая конкурирует с мембранной клеток за связывание с TNF-a и ингибирует его эффекты. TNF-a оказывает цитотоксическое и цитолитическое воздействие на опухолевые клетки и опосредует хемотаксис нейтрофилов. TNF-a является фактором роста фибробластов, стимулирует синтез коллагена и простагландина Е2, а также за счет стимуляции активности остеокластов усиливает резорбцию костной ткани. Уровень TNF-a в сыворотке или плазме крови повышается при сепсисе, аутоиммунных заболеваниях, различных инфекционных заболеваниях, а также при отторжении трансплантата [123]. Есть сведенья что снижение уровня TNF-a связано с более тяжелыми положительными симптомами при шизофрении [124,125]. В ходе выявления сывороточных уровней TNF-a при помощи мультиплексного иммунного анализа и иммуноферментного анализа (ИФА) были получены схожие данные свидетельствующие о наличии тенденции увеличения среднего значения и медианы в группе больных относительно контрольной группы испытуемых. Эти результаты можно обосновать гетерогенностью выборки больных, а именно присутствие в ней как людей с первым эпизодом шизофрении, так и получающих длительное медикаментозное лечение. Имеются сведения о том, что у хронических пациентов, получающих стабильную дозу нейролептиков, снижение уровня TNF-a ассоциируется с более тяжелыми положительными симптомами. При этом усугубление негативные симптомы при шизофрении наблюдаются у пациентов с повышенным уровнем TNF-a. Помимо этого у больных депрессивное поведение более распространено среди тех, кто имеет более высокие уровни и TNF-a [126,129]. Беря это во внимание следует более детально рассмотреть дынный медиатор как потенциальной маркер шизофрении в связке с IL-17A.
Подведя итог, можно сказать, что нами была достигнута поставленная цель по исследованию роли ключевых медиаторов Tx - 17 клеток в патогенезе болезни шизофрении. Однако, чтобы найти новые достоверные диагностические маркеры из числа IL-17A, IL-17E, 17F, IL-22, GM-CSF, TNF- a, а также узнать их полный механизм участия в нейровоспалении при шизофрении необходимо проведение более масштабных и детальных исследованный в этой области и более тщательный поиск закономерностей и взаимосвязей изучаемых параметров с клинической картиной болезни.
