АННОТАЦИЯ 3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
1 Литературный обзор 7
1.1 Феномен дистантного посткондиционирования 7
1.1.1 Дистантное посткондиционирование 7
1.1.2 Открытие феномена дистантного посткондиционирования 8
1.2 Возможные механизмы кардиопротекторного действия дистантного
посткондиционирования 9
1.2.1 Роль ограничения лейкоцитарной инвазии в механизме кардиопротекторного действия дистантного посткондиционирования.... 9
1.2.2 Триггерный механизм кардиопротекторного действия дистантного
посткондиционирования 11
1.2.3 Роль нервной системы в механизме кардиопротекторного действия
дистантного посткондиционирования 13
1.2.4 Сигнальный механизм кардиопротекторного эффекта дистантного
посткондиционирования 14
1.3 Роль каннабиноидной и опиоидной систем в защитном механизме
дистантного посткондиционирования 16
1.3.1 Опиоидная система 16
1.3.2 Каннабиноидная система 22
2 Материалы и методы исследований 34
2.1 Объект исследования 34
2.2 Дизайн исследования 35
2.3 Моделирование локальной ишемии-реперфузии 36
2.4 Моделирование дистантного посткондиционирования 36
2.5 Определение размера инфаркта миокарда 36
2.6 Исследование гемодинамики 37
2.7 Фармакологические агенты 38
2.8 Статистическая обработка данных 41
3 Результаты исследований и их обсуждение 42
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 47
ВЫВОДЫ 49
ЛИТЕРАТУРА 50
На сегодняшний день дистантное посткондиционирование (ДПост) является эффективным и перспективным способом защиты сердца от реперфузионных повреждений. Использование данного метода предупреждает реперфузионный некроз и апоптоз кардиомиоцитов, уменьшает вероятность постинфарктного ремоделирования сердца. Кардиопротекторный эффект ДПост связан с высвобождением из тканей после транзиторной ишемии гуморального фактора (ов), повышающего толерантность сердца к длительной ишемии-реперфузии [Маслов, 2016].
Ишемическое и реперфузионное повреждение сердца лежит в основе патогенеза острого инфаркта миокарда (ОИМ). В 80-е годы прошлого века смертность от ОИМ составляла 25-30%, в 90-е годы в кардиологических клиниках стали применять чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), которое обеспечивало реперфузию сердца у 95% больных. Применение этого метода привело к снижению госпитальной смертности от ОИМ до 4,7% [Мухомедзянов, 2020]. Почему же умирают пациенты, у которых удалось восстановить коронарную перфузию. Причина заключается в отсутствие в клинической практике лекарственных средств, способных с высокой эффективностью предупреждать реперфузионное повреждение сердца. Одним из перспективных методов, способным защитить сердца от реперфузионных повреждений, является дистантное
посткондиционирование. Суть данного метода заключается в том, что после воздействия кратковременной ишемии-реперфузии одного из органов в момент реперфузии сердца, происходит повышение толерантности миокарда к действию длительной реперфузии. Установлено, что ДПост способствуют уменьшению размера инфаркта в 2-3 раза. Однако, молекулярные механизмы, лежащие в основе данного эффекта, остаются малоизученными.
Изучение молекулярных механизмов данного феномена имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение, поскольку открывает перспективы для создания новых лекарственных препаратов, способных уменьшить госпитальную смертность среди пациентов с ОИМ. Подобные препараты могут найти применение не только в терапии ОИМ, но и в кардиохирургической практике во время операций с использованием кардиоплегии и искусственного кровообращения, когда сердце больного подвергается воздействию ишемии-реперфузии.
Целью настоящего исследования являлось изучение роли опиоидных и каннабиноидных рецепторов в механизме кардиопротекторного эффекта дистантного посткондиционирования.
Задачи:
1. Выяснить, способно ли дистантное посткондиционирования повышать устойчивость сердца к реперфузионным повреждениям;
2. Оценить роль опиоидных рецепторов в механизме инфаркт- лимитирующего эффекта дистантного посткондиционирования;
3. Оценить вклад каннабиноидных рецепторов в механизме кардиопротекторного действия дистантного посткондиционирования.
Выпускная квалификационная работа выполнена на кафедре «Физиология человека и животных» Биологического института НИ ТГУ под руководством доктора биологических наук, профессора Ю. В. Бушова, на базе Научно-исследовательского института кардиологии Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН» под руководством кандидата медицинских наук, научного сотрудника лаборатории экспериментальной кардиологии А. В. Мухомедзянова.
Дистантное посткондиционирование является одним из перспективных методов, применяемых для повышения устойчивости сердца к ишемии-реперфузии. По данным С. М. Li и соавт. ишемическое прекондиционирование, ишемическое посткондиционирование и дистантное посткондиционирование оказывают сходное кардиопротекторное действие [Li, 2006]. Следует отметить, что дистантное посткондиционирование
является не инвазивным, не травматическим и наиболее доступным методом кардиопротекции, что, безусловно, является преимуществом по сравнению с другими методами.
Однако на сегодняшний день молекулярный механизм данного адаптивного феномена является малоизученным.
Во многих экспериментах было показано, что при активации опиоидных рецепторов происходит повышение устойчивости сердца к ишемии-реперфузии [Maslov, 2016; Peart, 2003; Wong, 2012]. Также многие исследования экспериментально подтверждают, что каннабиноиды способны повышать устойчивость сердца к действию ишемии и реперфузии [Крылатов, 2002; Ласукова, 2008; Маслов, 2003; Угдыжекова, 2002; Defer, 2009; Lepicier, 2003; Lepicier, 2007]. Поэтому справедливо предположить, что опиоидные и каннабиноидные рецепторы могут участвовать в кардиопротекторном механизме дистантного посткондиционирования.
В ходе данного исследования было обнаружено, что при введении антагониста всех опиоидных рецепторов налтрексона происходит устранение инфаркт-лимитирующего действия ДПост (Рисунок 6). При введении блокатора периферических опиоидных рецепторов, не проникающего через ГЭБ, налакосона метиодида также наблюдалось устранение инфаркт- лимитирующего действия ДПост (Рисунок 6). При внутривенном введении блокатора каннабиноидных CB1-рецепторов римонабанта наблюдалось устранение инфаркт-лимитирующего эффекта ДПост (Рисунок 7). При использовании антагониста каннабиноидных СВ2-рецепторов АМ630 никакого влияния на изменение инфаркт-лимитирующего эффекта не отмечено (Рисунок 7).
Следовательно, есть основания полагать, что инфаркт-лимитирующий эффект дистантного посткондиционирования связан с активацией периферических опиоидных рецепторов и каннабиноидных
