1. Список обозначений и сокращений 4
2. Введение 5
3. Объекты исследования, оборудование, реактивы, материалы, СО 8
4. Литературный обзор 10
5. Нормирование примесей в АФС
5.1 Анализ примесей электрофоретическими методами
5.2 Определение примесей методом тонкослойной хроматографии
5.3 Определение примесей методом ВЭЖХ
6.8 Идентификация полученного продукта методом ГХ-МС
6.9 Идентификация полученного продукта методом ЯМР-спектроскопии
6.10 Синтез кеторолака трис-амида и кеторолака трис-эфира
6.11 Синтез 1-кетоаналога и 1-гидроксианалога кеторолака
6.12 Разработка хроматографических условий
6.13 Специфичность методики Ошибка! Закладка не определена.
6.14 Проверка линейности хроматографической системы
6.15 Анализ образца в соответствии с ФС.2.1.0022.15 Кеторолак трометамол ...
7. Заключение 14
8. Список использованной литературы 16
9. Приложения
Кеторолак - лекарственное вещество, относится к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Нарушает биосинтез простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, блокируя связывание арахидоновой кислоты. Является наиболее сильным по анальгезирующему действию среди используемых ННВС. В основном, используется для кратковременного лечения послеоперационной боли [1, 2].
В соответствии с приказом Минздрава России от 22.01.2016 г. № 36н «Об утверждении требований к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания скорой медицинской помощи» кеторолак является одним из препаратов, которые используют выездные бригады скорой помощи. Он являет-ся самым сильным ненаркотическим обезболивающим препаратом, который также, со-гласно МЗ РФ и ВОЗ, разрешено применять в том числе в педиатрической практике.
При длительном хранении, воздействии высоких температур и света в препарате накапливаются примеси, которые могут оказать неблагоприятное влияние на организм и на качество препарата
Кеторолак выпускают в форме таблеток, раствора для инъекций, глазных капель, геля для наружного применения. В готовых лекарственных препаратах активная фармацевтическая субстанция кеторолака используют в виде соли с трометамолом - 5- бензоил-2,3-дигидро-1Я-пирролизин-1-карбоксилата трис(гидроксиметил)метиламмония. Это обусловлено тем, что трометамол ускоряет всасывание основного действующего компонента кеторолака.
Примесью кеторолака в готовых лекарственных формах является любой компонент лекарственного средства, который не является фармацевтической субстанцией или вспомогательным веществом лекарственного средства. В фармацевтических субстанциях контролируются органические примеси, обусловленные процессом производства (исходные вещества, промежуточные продукты, продукты побочных реакций) и/или хранения субстанции. Контроль органических примесей осуществляется в соответствии с фармакопейными статьями на фармацевтические субстанции. Пределы содержания контролируемых примесей не должны превышать нормы, установленные в фармакопейных статьях на субстанции, а так же не должны противоречить другим нормативным требованиям. Пределы контроля, идентификации и квалификации родственных примесей для фармацевтических субстанций (в зависимости от максимальной суточной дозы лекарственного препарата) приведены в таблице 2.1 [3].
Пути образования примесей в лекарственных средствах представлены в таблице 2.2 [5]. В лекарственных препаратах необходимо контролировать продукты распада активной фармацевтической субстанции [4].
Цель работы - разработка методики анализа лекарственного препарата «Кеторолак, раствор для внутривенного и внутримышечного введения 30 мг/мл» (далее - «Кеторолак, раствор») по показателю «Примеси» методом ВЭЖХ.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
1 Провести поиск известных методов анализа примесей кеторолака;
2 Идентифицировать возможные продукты распада кеторолака трометамина, описать возможные пути их образования, профиль примесей;
3 Воспроизвести методики анализа технологических примесей АФС кеторолака;
4 Разработать методику анализа примесей в лекарственном препарате «Кеторолак, раствор»;
5 Провести оценку метрологических характеристик разработанной методики.
Актуальность работы: необходимо разработать методику анализа примесей и проводить контроль примесей в готовых лекарственных препаратах в соответствии с ч. 6 ст. 45 ФЗ № 61 «Об обращении лекарственных средств», Решения Совета Евразийской экономической комиссии № 77, параграфа 4.5, модуль 3.2.Р.5 и Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Так как существующая методика анализа примесей в фармацевтической субстанции кеторолака непригодна для анализа готовых лекарственных препаратов, необходимо провести разработку новой методики, пригодной для анализа препарата по соответствующему показателю: исследования стабильности препарата и анализа примесей - продуктов распада (деградации). Разработка методики анализа примесей проведена по заказу завода- производителя лекарственных препаратов....
По итогам проведенной работы можно сделать следующие выводы:
1. Проведен детальный литературный обзор существующих методик анализа кеторолака трометамина;
2. В ходе стресс-тестирования в исследуемом препарате, помимо основных примесей 1 кетоаналога кеторолака и 1-гидроксианалога кеторолака, были обнаружены примеси, не описанные в фармакопейных статьях. Большое количество примесей образуется при фото- и термо-воздействии;
3. Синтезированы образцы потенциальных примесей - продуктов распада: этиловый эфир кеторолоака, который образуется при длительном хранении и при фото и термовоздействие на препарат. Структура синтезированной примеси подтверждена методами спекроскопии ЯМР и газовой хромато-масс-спектрометрии.
4. Воспроизведена методика анализа субстанции кеторолака трометамин, описанная в фармакопейной статье. Показано, что методика позволяет анализировать примеси в субстанции кеторолака трометамин, но при анализе ГЛФ присутствует пик, плохо разделяющийся с основным действующим веществом.
5. 4 Разработаны новые хроматографические условия. При анализе препарата согласно разработанным хроматографическим условиям удалось добиться большей эффективности, увеличить разрешение, а также сократить время проведения анализ При анализе препарата согласно разработанным хроматографическим условиям удалось добиться большей эффективности, увеличить разрешение, а также сократить время проведения анализа.
Проведена оценка линейности и предела количественного определения кеторолака трометамина. Разработанная методика обеспечивает приемлемые значения показателей линейности в диапазоне от ПКО до 0,003 мг/мл. Следовательно, методика определения примесей так же линейна.
