Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Оценка показателей адаптивного клеточного иммунитета у больных с идиопатической тромбоцитопенией (Российский национальный исследовательский медицинский университет)

Работа №149610

Тип работы

Дипломные работы, ВКР

Предмет

медицина

Объем работы80
Год сдачи2024
Стоимость1500 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
19
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………….8
1.1. Терминология………………………………………………………8
1.2. Клиническая картина заболевания при ИТП………………………… 11
1.3. Этиология и патогенез развития ИТП………………………………… 12
1.3.1. Т-регуляторные клетки, как ключевой фактор развития при аутоиммунной патологии и их фенотипические характеристики………. 17
1.3.1.1. Нарушение иммунной регуляции Т-рег. клеток, и их субпопуляций, участвующие в аутоиммунных заболеваниях…18
1.4. Диагностика ИТП………………………………………………… 23
1.5. Терапия пациентов с идиопатической тромбоцитопенией……… 25
1.5.1. Терапия больных с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни 3 месяца).25
1.5.1.1. Терапия впервые диагностированной ИТП 1-й линии (ГКС и ВВИГ).....26
1.5.1.2. Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП 2-й линии…27
1.5.2. Терапия персистирующей ИТП (длительность болезни от 3 до 12 месяцев)....27
1.5.2.1. Терапия персистирующей ИТП 2-й линии …………………… 27
1.5.2.2. Терапия персистирующей ИТП 3-й линии……………………. 28
1.5.3. Терапия хронической ИТП (длительность болезни более 12 месяцев)…28
1.5.4. Терапия рефрактерной ИТП 29
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………30
2.1. Характеристика больных……………………………30
2.2. Реактивы……………………………………………………………….. 30
2.3. Оборудование………………………………………………………… 31
2.4. Принцип исследования……………………………………31
2.5. Стратегия гейтирования классических Т-рег. клеток с фенотипом (CD4+CD25+hi CD127–).35
2.6. Статистическая обработка данных 36
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 38
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 50
ВЫВОДЫ 56
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ58
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 60

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся низким количеством тромбоцитов и повышенным риском кровотечений [1].
Начальные события, приводящие к появлению антитромбоцитарных антител, остаются неясными, но существуют убедительные доказательства того, что аутоантитела и аутореактивные CD8+ цитотоксические Т-клетки запускают усиленное разрушение тромбоцитов и снижают продукцию тромбоцитов мегакариоцитами (МКЦ) в костном мозге.
Для возникновения ИТП требуется как воздействие тромбоцитарных антигенов, так и потеря толерантности, вследствие чего происходит стимуляция В-клеточного ответа CD4+ лимфоцитами, с образованием В-клетками антител против тромбоцитов [2].
В настоящее время механизмы иммунитета при ИТП изучены недостаточно. В основном, публикации посвящены изучению механизмов иммунологической толерантности и иммуносупрессии.
Важную роль в поддержании иммунологической толерантности играют регуляторные Т-клетки (Treg) и нарушения в их функционировании приводят к развитию различных патологических состояний. В связи с этим в последние годы ведется активное изучение таких клеток с целью поиска эффективных способов влияния на их активность и численность. Известно, что в иммунной системе Treg клетки участвуют в контроле различных физиологических состояний организма и представлены несколькими субпопуляциями [3].
Нарушения в системе регуляторных клеток (количественные или функциональные) могут способствовать развитию иммунологической недостаточности, снижению противоопухолевого иммунитета, развитию аутоиммунных заболеваний. Показано, что удаление CD4+CD25+FOXP3+ -клеток приводит к экспансии Т-эффекторных клеток с последующим развитием аутоиммунных расстройств [4].
Основной субпопуляцией CD4+CD25+FOXP3+ регуляторных Т-клеток считаются естественные или натуральные «классические» регуляторные Т-клетки (nTreg). Эти клетки формируются в процессе нормальной дифференцировки в тимусе, а не под действием антигенной стимуляции. В результате дифференцировки образуется небольшое количество nTreg клеток, обладающих относительно высоким сродством к аутоантигенам по сравнению с обычными CD4+ Т-клетками [4-5].
Обнаружение исследователями отрицательной корреляции экспрессии рецептора IL-7 (CD127) и экспрессии FoxP3, послужило основанием для того, что Treg стали характеризоваться как клетки с низкой экспрессией CD127 [53].
Необходимость внутриклеточного окрашивания при детекции FoxP3 методом проточной цитометрии ограничивает применимость этого фенотипа в условиях реальной клинической практики, поэтому наиболее распространенным фенотипом Treg в настоящее время является CD3+CD4+CD25hiCD127lo.
Гетерогенность популяции Т-регуляторных клеток проявляется и в подмножестве CD8+ регуляторных Т-клеток (CD8+CD28-, CD8+CD122+, CD8+CD122+FOXP3+ и др.), роль которых более всего исследована при противоопухолевом иммунитете, но недостаточно изучена при аутоиммунной патологии [6-7].
Современными методами терапии полного излечения от ИТП достигнуть не удается. Возможно получение ремиссии различной длительности или состояния клинической компенсации. Четких прогностических критериев течения заболевания, ответа на терапию и исходов болезни не выделено [8-9]. На данный момент иммунная тромбоцитопения остается недостаточно исследованным заболеванием, что предопределяет бесспорную актуальность его дальнейшего изучения.
Таким образом, изучение роли различных субпопуляций лимфоцитов ПК, подмножества Т-регуляторных клеток с различными фенотипическими характеристиками, исследование особенностей экспрессии активационных и костимулирующих молекул на клеточных элементах врожденного и адаптивного иммунитета является особенно актуальным для расширения представлений о патогенезе аутоиммунной тромбоцитопении, а также для обоснования новых подходов к лечению пациентов.
Цель работы: оценить параметры адаптивного клеточного иммунитета у больных ИТП и выявить возможные прогностические критерии течения заболевания и резистентности к терапии глюкокортикостероидными препаратами (ГКС).

Задачи:
1. Оценить показатели адаптивного клеточного иммунитета и экспрессию молекулы HLA-DR на Т-лимфоцитах у больных с впервые выявленной ИТП, резистентных пациентов к терапии ГКС и у практически здоровых лиц методом многоцветной лазерной проточной цитофлуориметрии.
2. Оценить содержание популяций Т-регуляторных клеток периферической крови с различным фенотипом (CD4+CD25+hi CD127−); (CD8+CD28−) у больных ИТП.
3. Оценить экспрессию костимулирующих и активационных молекул (CD28, CD25) на Т-лимфоцитах периферической крови у пациентов с ИТП.
4. Оценить экспрессию молекулы HLA-DR на моноцитах периферической крови у пациентов с ИТП.
5. Выявить возможные иммунологические критерии, характеризующие особенности течения заболевания и резистентности к терапии ГКС у больных ИТП.


Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

Нами не выявлено существенных изменений при анализе количественных показателей популяционного состава лимфоцитов ПК (Т-клетки, В-клетки, NK-клетки) у пациентов с впервые выявленной ИТП и резистентных к 1 линии терапии ГКС по сравнению с аналогичными показателями у практически здоровых лиц, но вероятно, в клетках иммунной системы могут быть функциональные нарушения, влекущие за собой срыв механизмов иммунологической толерантности, при которых в конечном итоге В-лимфоциты начинают продуцировать, а плазматические клетки синтезировать аутоантитела против антигенов тромбоцитов и МКЦ.
Также не было обнаружено выраженных изменений по субпопуляционному составу Т-лимфоцитов (Т-хелперной, Т-цитотоксической, NKT-субпопуляций) у больных с ИТП.
С другой стороны, уровень активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) у пациентов с ИТП в обеих группах значительно превышает уровень у здоровых испытуемых, что свидетельствует о значительной активации Т-клеточного звена при данной патологии.
Ключевым звеном при аутоиммунной патологии являются Т-регуляторные клетки, осуществляющие толерогенные или иммуносупрессивные эффекты. Популяция Т-регуляторных клеток крайне гетерогенна, их фенотипические особенности могут определять их функциональные свойства.
Нами выявлено выраженное снижение содержания «классической» популяции Т-регуляторных клеток ПК с фенотипом CD4+CD25+hiCD127− у больных с впервые выявленной ИТП по сравнению со здоровыми испытуемыми. Это может говорить о важности этой субпопуляции клеток при идиопатической тромбоцитопении.
Пациенты с аутоиммунной тромбоцитопенией, не реагирующие на лечение 1 линии и являющиеся резистентными к терапии ГКС, продемонстрировали также значительное снижение содержания этой популяции в циркуляции, что может потребовать пересмотра стратегии лечения.
По данным доступной литературы, отмечается диагностическая и прогностическая значимость факта снижения числа натуральных Тreg клеток в патогенезе различных тяжелых аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, СКВ [118], рассеянный склероз [119], аутоиммунный полигландулярный синдром II типа, бронхиальная астма, псориаз, атопический дерматит, сахарного диабета (СД) типа 1). Редуцированное содержание циркулирующих CD4+CD25hi T-клеток у пациентов с аутоиммунной патологией коррелирует с тяжестью заболевания и плохим прогнозом. Некоторыми исследователями показаны данные о функциональной несостоятельности, дефективности «классических» Т-регуляторных клеток при большинстве аутоиммунных заболеваний, обсуждаются вопросы об их перераспределении в органы мишени и недостаточном количестве для поддержания иммунного ответа [105].
Нами не выявлено значимых изменений в содержании популяции периферических Т-регуляторных клеток с фенотипом CD8+CD28− ни в одной из исследуемых групп пациентов ИТП по сравнению с контрольной группой.
Как было показано выше, СD8+CD28− Treg-клетки представляют собой CD8+ Т-клетки, лишенные молекулы CD28. CD8+CD28− Treg-клетки играют негативную регуляторную роль в активации Т-клеток, важную регуляторную роль в контроле аутоиммунных заболеваний и отторжении трансплантата. Недавние исследования подтвердили, что CD8+CD28− Treg-клетки являются важной подгруппой, которая обладает иммуносупрессивными эффектами. CD8+CD28− Treg-клетки могут усиливать экспрессию IL-3, IL-4 и других ингибирующих факторов на поверхности АПК, что делает эти клетки иммунологически толерантными; подавляют экспрессию CD80, CD86 и других костимулирующих молекул, ингибируют активность Th-клеток [120-123]. Исследования показали, что количество CD8+CD28− Treg-клеток повышено у пациентов с опухолями, и эти клетки участвуют в ингибировании опухолеспецифического иммунного ответа и тесно связаны с прогрессированием опухоли [124, 125]. Однако не было найдено сообщений о роли CD8+CD28− Treg-клеток при аутоиммунной тромбоцитопении, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения роли этих клеток в развитии этой патологии [114-116].
Анализ экспрессии костимулирующей молекулы CD28 на Т-лимфоцитах показал интересные результаты.
У пациентов с идиопатической тромбоцитопенией, как у впервые диагностированных, так и у тех, кто не реагировал на терапию глюкокортикостероидами, наблюдалось значительное увеличение доли Т-хелперных лимфоцитов, экспрессирующих CD28, в сравнении с практически здоровыми людьми. Подобные изменения также были отмечены для субпопуляции CD8+ клеток. Обнаруженное увеличение доли Т-клеток, несущих на мембране молекулу CD28, указывает на увеличение коактивационного сигнала от Т-клеток при их взаимодействии с коактивационными молекулами CD80/CD86 на антигенпрезентирующих дендритных клетках, что может приводить к запуску избыточного иммунного ответа [80].
Не менее интересные данные были нами получены при исследовании субпопуляции CD4+CD28−, содержание которой было значительно выше у впервые выявленных пациентов с ИТП (в 2 раза) и у пациентов с резистентностью к ГКС (в 3,5 раза) по сравнению с контрольной группой. Это подмножество Т-хелперных лимфоцитов пока недостаточно исследовано, однако в литературе указано, что эти клетки не восприимчивы к подавляющему действию CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток. CD4+Т-клетки обладают множеством вспомогательных функций, необходимых для эффективного адаптивного иммунного ответа. Однако значительная часть периферических CD4+ Т-клеток потенциально аутореактивна. Важный механизм толерантности, предотвращающий атаку собственных тканей, включает доминирующее подавление самореактивных Т-клеток специализированным подмножеством CD4+CD25+ регуляторных Т-клеток (Treg). CD4+CD28− Т-клетки являются терминально дифференцированными эффекторными клетками памяти. Кроме того, они экспрессируют фенотипические маркеры, которые указывают на их способность проникать в ткани и вызывать их повреждение. Можно считать, что этот подтип клеток вовлечен в патогенез заболевания [111].
Возможно, что увеличение содержания субпопуляции CD4+CD28− лимфоцитов в периферической крови при мониторинге пациентов с ИТП, получающих терапию ГКС, может быть предиктором резистентности больных к данной терапии.
В нашей работе также повышены CD4+CD28+ и CD8+CD28+. Экспрессия CD28 гораздо в большей степени снижена на лимфоцитах CD8, чем на CD4. Это свидетельствует о том, что функция лимфоцитов CD8 при ВИЧ-инфекции нарушается, хотя основной мишенью для вируса является клетка, экспрессирующая CD4 [126].
Анализ экспрессии раннего активационного антигена CD25 (R-IL-2) на Т-лимфоцитах ПК у пациентов с ИТП не выявил существенных различий в содержании CD4+CD25+ клеток у больных ИТП в обеих сравниваемых группах по сравнению со здоровыми испытуемыми.
Между пациентами с ИТП и практически здоровыми лицами не было обнаружено значительных различий в количестве моноцитов ПК, экспрессирующих HLA-DR антиген.
При анализе средней интенсивности флуоресценции HLA-DR на моноцитах обнаружено, что у впервые диагностированных пациентов с ИТП и тех, кто не реагирует на глюкокортикостероидную терапию, этот показатель значительно ниже (в 3 раза) по сравнению с нормальными значениями.
Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что моноциты с уменьшенной или отсутствующей экспрессией молекул HLA-DR не могут выполнять свою антигенпредставляющую функцию и не обладают способностью продуцировать воспалительные медиаторы в ответ на соответствующие стимулы [127].
По данным источников, уменьшение экспрессии HLA-DR на моноцитах коррелирует с увеличением риска инфекционных осложнений у пациентов с травмой, ожогами, при панкреатите, сепсисе [128, 129]. Аналогичный эффект наблюдали при осложнениях в сердечно-сосудистой хирургии и после трансплантации органов [128, 130, 131].
Таким образом, по нашим данным, у больных ИТП выявлено выраженное увеличение уровня активированных Т-лимфоцитов по экспрессии HLA-DR, но в то же время значительное снижение плотности экспрессии HLA-DR на моноцитах ПК, что демонстрирует ингибирование их способности к антигенпрезентации чужеродных или аутоантигенов. Можно предположить, что при миграции моноцитов из кровеносного русла в ткани, где происходят аутоиммунные процессы, они превращаются в тканевые макрофаги со сниженными функциональными свойствами, не способными к эффективному процессингу антигена и фагоцитозу, что также влияет на процессы избыточного синтеза аутоантител к антигенам тромбоцитов в органах-мишенях.



1. Jacobo P. The role of regulatory T Cells in autoimmune orchitis. – 2018. – V. 22. – P. 6.
2. Zhang X.M., Liu C.Y., Shao Z.H. Advances in the role of helper T cells in autoimmune diseases. // Chin Med J (Engl). – 2020. – V. 133. – №8. – P. 968-974.
3. Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3. // Иммунология. – 2006. – № 3. – С. 176–188.
4. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C. M., Hafler D. A. FoxP3+ regulatory T cells in the human immune system. // Nat. Rev. Immunol. – 2010. – V. 10. – P. 490–500.
5. П.Н. Кравченко, Е.К. Олейник. Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы. – 19 с.
6. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D.M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. // Blood. – 2009. – V. 113. – №11. – P. 2386 - 2393.
7. Меликян А.Л., Пустовая Е.И., Егорова Е.К., Калинина М.В., Колошейнова Т.И., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А., Двирнык В.Н. Дифференциальная диагностика тромбоцитопений. // Онкогематология. – 2017. – V. 12 – №1. – P. 78 - 87.
8. Provan D., Stasi R., Newland A.S., Blanchette V.S., Bolton-Maggs P., Bussel J.B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. // Blood. – 2010. – V. 115. – №2. – P. 168 - 186.
9. Масчан А.А., Румянцев А.Г., Ковалева Л.Г., Афанасьев Б.В., Поспелова Т.И., Зарицкий А.Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тромбоцитопенией. // Онкогематология. – 2010. – №3. –
P. 36 - 45.
10. Michel M., Cooper N., Jean C., Frissora C., Bussel B. Does Helicobacter pylori initiate or perpetuate immune thrombocytopenic purpura. // Blood. – 2004. – V. 103. – №3. – P. 890-896.
11. Cines D.B., Bussel J.B, Liebman H.A., Luning Prak E.T. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. // Blood. – 2009. – V. 113. – №26. – P. 6511–6521.
12. Abrahamson P. E., Hall S. A., Feudjo-Tepie M. et al. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura among adults: a population based study and literature review. // Eur J Haematol.  – 2009. – V. 83. – №2. – P. 83–89.
13. Шоонен В.М., Кучера Г., Коулсон Дж., и др. Эпидемиология иммунной тромбоцитопенической пурпуры в базе данных исследований общей практики. // Бр Дж Гематол. – 2009. – V. 145. – №2. – P. 235-244.
14. Ковалева Л.Г., Сафонова Т.И., Пустовая Е.И., Колосова Е.Н., Рядненко А.А. Клинико-статистические данные и оценка различных методов терапии идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. // Терапевтический архив. – 2011. – V. 4. – P. 60–65.
15. Лисуков И.А., Масчан А.А., Шамардина А.В., Чагорова Т.В., Давыдкин И.Л., Сычева Т.М. и др. Иммунная тромбоцитопения: клинические проявления и ответ на терапию. Промежуточный анализ данных Российского регистра пациентов с первичной иммунной тробоцитопенией и обзор литературы. // Онкогематология. – 2013. – V. 2. – P. 61–69.
16. Clines D.B., Bussel J.B. How I treat ITP. // Blood. – 2005. – V. 106. – №7. – P. 2244–2251.
17. Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M.A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. // Blood. – 2011. – V. 117. – №16. – P. 4190–4207.
18. Ковалева Л.Г., Пустовая Е.И., Сафонова Т.И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. // Болезнь Верльгофа. – 2014.
19. Zauli G., Vitale M., Falcieri E., Gibellini D., Bassini A., Celeghini C., et al. In vitro senescence and apoptotic cell death of human megakaryocytes. // Blood. – 1997. – V. 90. – №6. – P. 2234–2243.
20. Ghanima W., Godeau B., Cines D.B., Bussel J.B. How I treat immune thrombocytopenia: the choice between splenectomy or a medical therapy as a second-line treatment. // Blood. – 2012. – V. 120. – №5. – P. 960-969.
21. Мулис Г., Пальмаро А., Монтастрюк Ж.Л., Годо Б., Лапейр-Местр М., Сайлер Л. Эпидемиология случаев иммунной тромбоцитопении: общенациональное популяционное исследование во Франции. // Кровь. – 2014. – V. 124. – №22. – P. 3308-3315.
22. Lambert M.P., Gernsheimer T.B. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. // Blood. – 2017. – V. 129. – №21. – P. 2829-2835.
23. Audia S, Mahévas M, Samson M, Godeau B, Bonnotte B. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. // Autoimmunity Rev. – 2017. – V. 16. – №6. – P. 620-632.
24. Cines D.B., Blanchette V.S. Immune thrombocytopenic purpura. // N Engl J Med. – 2002. – V. 346. – №13. – P. 995-1008.
25. Kuter D.J., Gernsheimer T.B. Thrombopoietin and platelet production in chronic immune thrombocytopenia. // Hematol Oncol Clin North Am. – 2009. – V. 23. – №6. – P. 1193-1211.
26. McMillan R. // Semin. Hematol. – 2000. – V. 37. – P. 239–248.
27. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. // PresseMed. – 2014. – V. 43. – №4. – P. 49-59.
28. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y. // J. Clin. Invest. – 1998. – V. 102. – P. 1393–1402.
29. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura/Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. // North Holland Biomed. – 1976. – P. 227–237.
30. Catani L., Fagioli M.E., Tazzari P.L., Ricci F., Curti A., Rovito M., et al. Dendritic cells of immune thrombocytopenic purpura (ITP) show increased capacity to present apoptotic platelets to T lymphocytes. // Exp Hematol. – 2006. – V. 34. – №7. – P. 879–887.
31. Kuwana M., Okazaki Y., Ikeda Y. Splenic macrophages maintain the anti-platelet autoimmune response via uptake of opsonized platelets in patients with immune thrombocytopenic purpura. // J Thromb Haemost. – 2009. – V. 7. – №2. – P. 322–329.
32. Chang M., Nakagawa P.A., Williams S.A., Schwartz M.R., Imfeld K.L., Buzby J.S., et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis in vitro. // Blood. – 2003. – V. 102. – №3. – P. 887–895.
33. McMillan R., Wang L., Tomer A., Nichol J., Pistillo J. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. // Blood. – 2004. – V. 103. – №4. – P. 1364–1369.
34. Lev P.R., Grodzielski M., Goette N.P., Glembotsky A.C., Espasandin Y.R., Pierdominici M.S., et al. Impaired proplatelet formation in immune thrombocytopenia: a novel mechanism contributing to decreased platelet count. // Br J Haematol. – 2014. – V. 165. – №6. – P. 854–864.
35. Tsubakio T., Tani P., Curd J.G., McMillan R. Complement activation in vitro by antiplatelet antibodies in chronic immune thrombocytopenic purpura. // Br J Haematol. – 1986. – V. 63. – №2. – P. 293–300.
36. Peerschke E.I., Andemariam B., Yin W., Bussel J.B. Complement activation on platelets correlates with a decrease in circulating immature platelets in patients with immune thrombocytopenic purpura. // Br J Haematol. – 2010. – V. 148. – №4. – P. 638–645.
37. Najaoui A., Bakchoul T., Stoy J., Bein G., Rummel M.J., Santoso S., et al. Autoantibody-mediated complement activation on platelets is a common finding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP). // Eur J Haematol. – 2012. – V. 88. – №2. – P. 167–174.
38. Choi E.S., Nichol J.L., Hokom M.M., Hornkohl A.C., Hunt P. Platelets generated in vitro from proplatelet-displaying human megakaryocytes are functional. // Blood. – 1995. – V. 85. – №2. – P. 402–413.
39. Deutsch V.R., Tomer A.l. Megakaryocycte development and platelet production. // Br J Haematol. – 2006. – V. 134. – №5. – P. 453-466.
40. Tahara T., Usuki K., Sato H., Ohashi H., Morita H., Tsumura H., et al. A sensitive sandwich ELISA for measuring thrombopoietin in human serum: serum thrombopoietin levels in healthy volunteers and in patients with hematopoietic disorders. // Br J Haematol. – 1996. – V. 93. – №4. – P. 783–738.
41. Kosugi S., Kurata Y., Tomiyama Y., Tahara T., Kato T., Tadokoro S., et al. Circulating thrombopoietin level in chronic immune thrombocytopenic purpura. // Br J Haematol. – 1996. – V. 93. – №3. – P. 704–706.
42. Rodeghiero F., Carli G. Beyond immune thrombocytopenia: the evolving role of thrombopoietin receptor agonists. // Ann Hematol. – 2017. – V. 96. – №9. – P. 1421–1434.
43. Kaushansky K., Lok S., Holly R.D., Broudy V.C., Lin N., Bailey M.C., Forstrom J.W., Buddle M.M., Oort P.J., Hagen F.S., et al. Promotion of megakaryocyte progenitor expansion and differentiation by the c-Mpl ligand thrombopoietin. // Nature. – 1994. – V. 369. – P. 568–571.
44. Zufferey A., Kapur R., Semple J.W. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP). // J Clin Med. – 2017. – V. 6. – №2. – P. 16.
45. Чуксина Ю.Ю., Москалец О.В., Яздовский В.В., Ерёмин А.В., Ошкуков С.А. Клинико-иммунологические параллели при перипртезной инфекции после тотального эндопротезирования крупных суставов. – 2016. – P. 1–5.
46. Mouzaki A., Theodoropoulou M., Gianakopoulos I. et al. Expression patterns of Th1 and Th2 cytokine genes in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) at presentation and their modulation by intravenous immunoglobulin G (IVIg) treatment: their role in prognosis. // Blood. – 2002. – V. 100. – P. 1774–1779.
47. Johnsen J. Pathogenesis in immune thrombocytopenia: new insights. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. – 2012. – P. 306–312.
48. Sakakura M., Wada H., Tawara I. et al. Reduced Cd4+Cd25+ T cells in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. // Thromb Res. – 2007. – V. 120. – №2. – P. 187–193.
49. Hu Y., Ma D.X., Shan N.N. et al. Increased number of Tc17 and correlation with Th17 cells in patients with immune thrombocytopenia. // PLoS One. – 2011. – V. 6. – №10. – P. 26522.
50. Hu Y., Li H., Zhang L. et al. Elevated profiles of Th22 cells and correlations with Th17 cells in patients with immune thrombocytopenia. // Hum Immunol. – 2012. – V. 73. – №6. – P. 629–635.
51. Zhu X., Ma D., Zhang J. et al. Elevated interleukin-21 correlated to Th17 and Th1 cells in patients with immune thrombocytopenia. // J Clin Immunol. – 2010. – V. 30. №2. – P. 253–259.
52. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL2 receptor α-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of selftolerance causes various autoimmune diseases. // J. Immunol. – 1995. – V. 155. – P. 1151–1164.
53. Liu W., Putnam A. L., XuYu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells. // J. Exp. Med. – 2006. – V. 203. – №7. – P. 1701–1711.
54. Seddiki N., SantnerNanan B., Martinson J. et al. Expression of interleukin (IL)2 and IL7 receptors discriminates between human regulatory and activiated T cells. // J. Exp. Med. – 2006. – V. 203. – №7. – P. 1693–1700.
55. Bettini M., Vignali D. A. A. Regulatory T cells and inhibitory cytokines in autoimmunity. // Curr. Opin. Immunol. – 2009. – V. 21. – №6. – P. 612–618.
56. Coutinho A., Hori S., Carvalho T. et al. Regulatory T cells: the physiology of autoreactivity in dominant tolerance and ‘quality control’ of immune responses. // Immunol. Rev. – 2001. – V. 182. – P. 89—98.
57. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance. // Immunol. Rev. – 2001. – V. 182. – P. 18—32.
58. Kumar V., Sercarz E. An integrative model of regulation centered on recognition of TCR peptide/MHC complexes. // Immunol. Rev. – 2001. – V. 182. – P. 113–121.
59. Beissert S., Schwarz A., Schwarz T. Regulatory T cells. // J. Invest. Dermatol. – 2006. – V. 126. – P. 15–24.
60. Taams L.S., Vukmanovic-Stejic M., Smith J. et al. Antigen specific T cell suppression by human CD4+CD25+ regulatory T cells. // Eur. J. Immunol. – 2002. – V. 32. – P. 1621—1630.
61. Wang R. F. CD8+ regulatory T cells, their suppressive mechanisms, and regulation in cancer. // Hum. Immunol. – 2008. – V. 69. – №11. – P. 811–814.
62. Zheng J., Liu Y., Qin G. et al. Efficient induction and expansion of human alloantigen-specific CD8 regulatory T cells from naïve precursors by CD40 activated B cells. // J. Immunol. – 2009. – V. – 183. – P. 3742– 3750.
63. Miyara M., Yoshioka Y., Kitoh A. et al. Functional delineation and differentiation dynamics of human CD4+ T cells expressing the FoxP3 transcription factor. // Immunity. – 2009. – V. 30. – P. 899–911.
64. Curiel T. J., Coukos G., Zou L. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. // Nat. Med. – 2004. – V. 10. – P. 942–949.
65. Chen X., Zhou B., Li M. et al. CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients with active disease. // Clin. Immunol. – 2007. – V. 123. – №1. – P. 50–59.
66. Ярилин А. А., Донецкова А. Д. Адаптивный иммунный ответ. // Иммунология. – 2006. – № 3. – С. 36-39
67. Skapenko A., J. Leipe, P. E. Lipsky, H. Schulze-Koops. The role of the T cell in autoimmune inflammation. // Arthritis Res. – 2005. – V. 7. – №2. – P. 4–14.
68. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis. // Annu. Rev. Immunol. – 2005. – V. 23. – P. 683-747.
69. Hellings, N., J. Raus, P. Stinissen. Insights into the immunopathogenesis of multiple sclerosis. // Immunol. Res. – 2002. – V. 25. – P. 27-51.
70. Annacker O., Pimenta-Araujo R., Burlen-Defranoux O. et al. CD25+CD4+ T cells regulate the expansion of peripheral CD4 T cells through the production of IL-10. // J. Immunol. – 2001. – V. 166. – № 8. – P. 3008—3012.
71. Wing K., Ekmark A., Karlsson H. et al. Characterization of human CD25+CD4+ T cells in thymus, cord and adult blood. // Immunology. – 2002. – V. 106. – P. 190—199.
72. Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4(+) Tregs and immune control. // J. Clin. Invest. – 2004. – V. 114. – № 9. – P. 1209—1217.
73. Liu Z., Gerner M.Y., Van Panhuys N., Levine A.G., Rudensky A.Y., Germain R.N. Immune homeostasis enforced by co-localized effector and regulatory T cells. // Nature. – 2015. – V. 528. – P. 225–230.
74. Durkin H.G., Waksman B.H. Thymus and tolerance. Is regulation the major function of the thymus. // Immunol. Rev. – 2001. – V. 182. – P. 33—57.
75. Marques C.P., Hu S., Sheng W. et al. Interleukin-10 attenuates production of HSV-induced inflammatory mediators by human microglia. // Glia. – 2004. – V. 47. – № 4. – P. 358—366.
76. Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon C. et al. Type 1 T regulatory cells. // Immunol. Rev. – 2001. – № 182. – P. 68—79.
77. Trani J., Moore D.J., Jarrett B.P. et al. CD25+ immunoregulatory CD4 T cells mediate acquired central transplantation tolerance. // J. Immunol. – 2003. – V. 170. – № 1. – P. 279—286.
78. Moseman E.A., Liang X., Dawson A.J. et al. Human plasmacytoid dendritic cells activated by CpG oligodeoxynucleotides induce the generation of CD4+CD25+ regulatory T cells. // J. Immunol. – 2004. – V. 173. – № 7. – P. 4433—4442.
79. Hori S., Sakaguchi S. Foxp3: a critical regulator of the development and function of regulatory T cells. // Microbes Infect. – 2004. – V. 6. – № 8. – P. 745—751.
80. Ярилин А. А. Адаптивный иммунитет. // Иммунология. – 2010. – С. 231–512.
81. Saleh M.N., Bussel J.B., Cheng G., Meyer O., Bailey C.K., Arning M., Brainsky A. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term, open-label EXTEND study. // Blood. – 2013. – V. 121. – №3. – P. 537–545.
82. Thota S., Kistangari G., Daw H., Spiro T. Immune thrombocytopenia in adults: an update. // Cleve. Clin. J. Med. – 2012. – V. 79. – №9. – P. 641–650.
83. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. Multiagent induction and maintenance therapy for patients with refractory immune thrombocytopenic purpura (ITP). // Blood. – 2007. – V. 110. – №10. – P. 3526–3531.
84. Kuhne Thomas. Immune Thrombocytopenia (ITP)/Thomas Kuhne. // UNI-MED. – 2012.
85. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. Initial treatment of ITP with high-dose dexamethasone. // N Engl J Med. – 2003. – V. 349. – P. 831–836.Moragues Martinez

86. Moragues Martinez M.C., Hurst K., Mingot Castellano M.E., et al. Primary Immune Thrombocytopenia in Elderly Patients: Clinical Profile, Efficacy and Safety of Treatment Protocols. // Blood. – 2014. – V. 124. – P. 4196.
87. Stasi R. How to approach thrombocytopenia. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Programm. – 2012. – P. 191–197.
88. Aledort L.M., Hayward C.P., Chen M.G., Nichol J.L., Bussel J.; ITP Study Group. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. // Am. J. Hematol. – 2004. – V. 76. – №3. – P. 205–213.
89. Liebman H.A., Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura // Curr. Opin. Haematol. – 2007. – V. 14. – №5. – P. 557–573.
90. Рубрикатор Минздрава России по клиническим рекомендациям. – 2020.
91. McMillan R., Wang L., Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis of adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). // J. Thromb. Haemost. – 2003. – V. 1. – №3. – P. 485–491.
92. Мазуров А.В. Лабораторная диагностика иммунных тромбоцитопений. – Литтерра. – 2011. – P. 220–222.
93. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления. // Научно-практическая ревматология. – 2014. – V. 52. – №1. – P. 56–71.
94. Liebman H. Other immune thrombocytopenias. // Semin. Hematol. – 2007. – V. 44. – №5. – P. 24–34.
95. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. // Медицинская литература. – 2009. – Т. 5. – 493 с.
96. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. // Br. J. Haematol. – 2003. – V. 120. – №4. – P. 574–596.
97. Khellaf M., Michel M., Schaeffer A., Bierling P., Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. // Haematologica. – 2005. – V. 90. – №6. – P. 829–832.
98. Pizzuto J., Ambriz R. Therapeutic experience on 934 adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: Multicentric Trial of the Cooperative Latin American group on Hemostasis and Thrombosis. // Blood. – 1984. – V. 64. – №6. – P. 1179–1183.
99. Stasi R., Stipa E., Masi M., Cecconi M., Scimò M.T., Oliva F., et al. Long-term observation of 208 adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. // Am. J. Med. – 1995. – V. 98. – №5. – P. 436–442.
100. Godeau B., Chevret S., Varet B., Lefrère F, Zini JM, Bassompierre F, et al. Intravenous immunoglobulin or high-dose methylprednisolone, with or without oral prednisone, for adults with untreated severe autoimmune thrombocytopenic purpura: a randomized, multicenter trial. // Lancet. – 2002. – V. 359. – №9300. – P. 23–29.
101. Vianelli N., Galli M., de Vivo A., Intermesoli T., Giannini B., Mazzucconi M.G., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. // Haematologica. – 2005. – V. 90. – №1. – P. 72–77.
102. Войцеховский В.В., Филатов Л.Б., Пивник А.В. и др. Особенности диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры, развившейся во время беременности. // Клиническая онкогематология. – 2014. – Т. 7. – № 4. С. 586–597.
103. McMillan R., Durette C. Long-term outcomes in adults with chronic ITP after splenectomy failure. // Blood. – 2004. – V. 104. – №4. – P. 956–960.
104. Vianelli N., Palandri F., Polverelli N., Stasi R., Joelsson J., Johansson E., et al. Splenectomy as a curative treatment for immune thrombocytopenia: a retrospective analysis of 233 patients with a minimum follow up of 10 years. // Haematologica // 2013. – V. 98. – №6. – P. 875–880.
105. Khellaf M., Viallard J.F., Hamidou M., Cheze S., Roudot-Thoraval F., Lefrere F., et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agomists in immune thrombocytopenia. // Haematologica. – 2013. – V. 98. – №6. – P. 881–887.
106. Hai Zhou Xu M., Qin P., Zhang H.Y., Yuan C.L., Zhao H.G., et al. A multicenter randomized open-label study of rituximab plus rhTPO vs rituximab in corticosteroid-resistant or relapsed ITP. // Blood. – 2015. – V. 125. – №10. – P. 1541–1547.
107. Hugh RD Fogarty P.F., Nakamura R., Read E.J., Leitman S.F., Rick M.E., et al. High-dose cyclophosphamide with autologous lymphocyte-depleted peripheral blood stem cell (PBSC) support for treatment of refractory chronic autoimmune thrombocytopenia. // Blood. – 2003. – V. 101. – №1. – P. 71–77.
108. С.А. Луговская, М.Е. Почтарь, Н.Н. Тупицын. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. – 2005. – 168 с.
109. Шмаров Д.А., Козинец Г.И. Лабораторно-клиническое значение проточно-цитометрического анализа крови. – 2004.
110. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводныйкурс / А. Банержи. – М. // Практическая медицина. – 2007. – 287 с.
111. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // Практика. – 1998. – 460 c.
112. Гржибовский А. М. Анализ количественных данных для двух независимых групп. // Экология человека. – 2008. – № 2. – С. 54–61.
113. Гржибовский А. М. Типы данных, проверка распределения и описательная статистика. // Экология человека. – 2008. – № 1. – С. 52–58.
114. Chang Y. H. Biostatistics 101: Data presentation. // Singapore Medical Journal. – 2003. – №6. – P. 280–285.
115. Jiang S., Tugulea S., Pennesi G., Liu Z., Mulder A., Lederman S., Harris P., Cortesini R., Suciu-Foca N. Induction of MHC-class I restricted human suppressor T cells by peptide priming in vitro. // Hum. Immunol. – 1998. – V. 59. – P. 690–699.
116. Scotto L., Naiyer A.J., Galluzzo S., Rossi P., Manavalan J.S., Kim-Schulze S., Fang J., Favera R.D., Cortesini R., Suciu-Foca N. Overlap between molecular markers expressed by naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells and antigen specific CD4+CD25+ and CD8+CD28− T suppressor cells. // Hum. Immunol. – 2004. – V. 65. – P. 1297–1306.
117. Li J., Liu Z., Jiang S., Cortesini R., Lederman S., Suciu-Foca N. T suppressor lymphocytes inhibit NF-kappa B-mediated transcription of CD86 gene in APC. // J. Immunol. – 1999. – V. 163. – P. 6386–6392.
118. Мариэль Т., Вирле С., Нильс Х., Judith F., Ян Д., Piet S. Автор и информация о статье. // J Иммунол. – 2007. – V. 179. – №10. – P. 6514-6523.
119. Venken K., Thewissen M., Hellings N. et al. Compromised CD4+ CD25(high) regulatory T-cell function in patients with relapsingremitting multiple sclerosis is correlated with a reduced frequency of FOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-cell level. // Immunology. – 2008. – V. 123. – №1. – P. 79–89.
120. Елисеева Д.Д., Завалишин И.А., Караулов А.В. и др. Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе. // Вестн. РАМН. – 2012. – V. 3. – P. 68–74.
121. Chang C.C., Ciubotariu R., Manavalan J.S., Yuan J., Colovai A.I., Piazza F., Lederman S., Colonna M., Cortesini R., Dalla-Favera R., et al. Tolerization of dendritic cells by T(S) cells: the crucial role of inhibitory receptors ILT3 and ILT4. // Nat Immunol. – 2002. –V. 3. – №3. – P. 237–243.
122. Elkord E., Sasidharan Nair V. T-regulatory cells in health and disease. // J Immunol Res. – 2018. – P. 5025238.
123. Piccirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: control of CD8+ T cell activation by CD4+CD25+ immunoregulatory cells. // J Immunol. – 2001. – V. 167. – №3. – P. 1137–1140.
124. Wood K.J., Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. // Nat Rev Immunol. – 2003. – V. 3. – №3. – P. 199–210.
125. Filaci G., Suciu-Foca N. CD8+ T suppressor cells are back to the game: are they players in autoimmunity. // Autoimmun Rev. – 2002. – V. 1. – №5. – P. 279–283.
126. Huff W.X., Kwon J.H., Henriquez M., Fetcko K., Dey M. The evolving role of CD8+CD28−immunosenescent T cells in cancer immunology. // Int J Mol Sci. – 2019. – V. 20. – №11. – P. 2810.
127. Попова А.А., Кравченко А.В., Кожевникова Г.М., Зимина В.Н. Значение динамики CD8+CD28+ и CD4+CD28+ у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом в процессе лечения. // Терапевтический архив. – 2013. – V. 85. – №11. – P. 54–57.
128. С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка, В.А. Черешнев. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. // УрО РАН. – 2011. – V. 4. – C. 220.
129. Клочкова-Абельянц С.А., Суржикова Г.С. Экспрессия HLA-DR-антигенов на моноцитах периферической крови как показатель состояния иммунной системы при гипохромной анемии. – 2012. – P. 59–67.
130. А.В. Зурочка, А.Н. Котляров, М.В. Кувайцев и др.. Изменения экспрессии HLA-DR-антигенов на моноцитах у детей и ее клиническая значимость при сепсисе. // Медицинская иммунология. – 2008. – Т. 10. – № 4-5. – С. 379-387.
131. J.C. Strohmeyer, C. Blume, C. Meisel et al. Standardized immune monitoring for the prediction of infections after cardiopulmonary bypass surgery in risk patients. // Cytometry. – 2003. – V. 53. – P. 54-62.
132. J.A. Hoffman, K.I. Weinberg, C.G. Azen [et al.] Human leukocyte antigen-DR expression on peripheral blood monocytes and the risk of pneumonia in pediatric lung transplant recipients. // Transpl. Infect. Dis. – 2004. – V. 6 . – P. 147-155.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.




©2025 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.