Помощь студентам в учебе
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Эпидемиология нейроэндокринных раков лёгкого 7
1.2 Общие черты нейроэндокринных опухолей 8
1.3 Классификация нейроэндокринных опухолей лёгкого 9
1.4 Диагностика нейроэндокринных опухолей лёгкого 11
1.5 Мелкоклеточная карцинома 16
1.5 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома лёгкого 18
1.6 Карциноиды лёгкого 19
1.7 Диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 21
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 24
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 30
3.1 Гистологическое и иммуногистохимическое исследования 30
3.1.1 Диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 30
3.1.2 Типичный карциноид лёгкого 32
3.1.3 Атипичный карциноид лёгкого 39
3.1.4 Мелкоклеточный рак лёгкого 40
3.1.5 Крупноклеточный нейроэндокринный рак лёгкого 47
3.2 Сочетания нейроэндокринных опухолей с другими патологическими процессами 49
3.2.1 Диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 49
3.2.2 Типичный карциноид лёгкого 50
3.2.3 Мелкоклеточный рак лёгкого 52
3.2.4 Крупноклеточный нейроэндокринный рак лёгкого 53
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 55
ВЫВОДЫ 58
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ 59
Нейроэндокринные опухоли лёгкого
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Эпидемиология нейроэндокринных раков лёгкого 7
1.2 Общие черты нейроэндокринных опухолей 8
1.3 Классификация нейроэндокринных опухолей лёгкого 9
1.4 Диагностика нейроэндокринных опухолей лёгкого 11
1.5 Мелкоклеточная карцинома 16
1.5 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома лёгкого 18
1.6 Карциноиды лёгкого 19
1.7 Диффузная идиопатическая гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 21
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 24
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 30
3.1 Гистологическое и иммуногистохимическое исследования 30
3.1.1 Диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 30
3.1.2 Типичный карциноид лёгкого 32
3.1.3 Атипичный карциноид лёгкого 39
3.1.4 Мелкоклеточный рак лёгкого 40
3.1.5 Крупноклеточный нейроэндокринный рак лёгкого 47
3.2 Сочетания нейроэндокринных опухолей с другими патологическими процессами 49
3.2.1 Диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого 49
3.2.2 Типичный карциноид лёгкого 50
3.2.3 Мелкоклеточный рак лёгкого 52
3.2.4 Крупноклеточный нейроэндокринный рак лёгкого 53
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 55
ВЫВОДЫ 58
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ 59
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения на 2020 год, рак является одной из ведущих причин смерти в мире, причём в числе наиболее распространённых по количеству новых случаев за год (2,21 млн) называют рак лёгкого [1]. По числу летальных исходов этот вид рака выходит на первое место [2], что делает его одной из актуальных проблем мировой медицины.
В Российской Федерации распространённость рака лёгкого так же велика, как и в целом по миру. Так, рак лёгкого занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения, на опухоли трахеи, бронхов и лёгкого в этой группе пациентов приходится 16,4% всех случаев злокачественных неоплазий. Среди женщин на рак лёгкого приходится много меньшая доля случаев злокачественных новообразований (4,1 %), однако в абсолютных числах это количество пациентов несомненно оказывает значительную нагрузку на систему здравоохранения [5]. Несмотря на то, что прирост заболеваемости в период с 2011 по 2021 год снизился и составил -4,63 %, следует учитывать неоднозначные последствия пандемии Covid-19, повлиявшей на выявляемость всех форм злокачественных новообразований. В частности, до начала пандемии в Российской Федерации наблюдался прирост заболеваемости раком лёгкого (6,48% с 2009 по 2019 годы) в основном за счёт повышения заболеваемости женского населения [4].
Одной из разновидностей рака лёгкого являются нейроэндокринные опухоли, которые встречаются в 20 % всех случаев [5]. По результатам Национального института онкологии США, за последние 30 лет заболеваемость нейроэндокринными опухолями всех локализаций, в том числе и бронхопульмональными опухолями, значительно выросла [6], что может быть связано как с расширением диагностических возможностей, так и с влиянием невыясненных предрасполагающих факторов. В связи с высокой агрессией отдельных подтипов, а именно, мелкоклеточной карциномы и крупноклеточного нейроэндокринного рака, на долю нейроэндокринных опухолей лёгкого приходится значительная доля смертей от рака лёгкого [5]. Тем не менее, несмотря на значимость вклада нейроэндокринных опухолей лёгкого в эпидемиологическую картину, заболеваемость нейроэндокринными опухолями лёгких и смертность от них в Российской Федерации специально не изучались и статистических данных, описывающих частоту встречаемости и тенденции заболеваемости в нашей стране на данной момент нет.
Как видно из приведённых выше эпидемиологических данных, рак лёгкого вносит значительный вклад в заболеваемость злокачественными опухолями, причём на нейроэндокринный вариант рака лёгкого приходится до пятой части всех случаев рака лёгкого. Недостаточная изученность нейроэндокринных опухолей лёгкого при весьма выраженном их вкладе в смертность и инвалидизацию населения делает актуальной проблему поиска эффективных методов диагностики и лечения. Определение морфологических и молекулярно-генетических подтипов нейроэндокринных опухолей может быть ключевым этапом для правильного выбора тактики и подбора лечения.
В настоящее время основным методом верификации диагноза нейроэндокринной опухоли лёгкого является выявление характерных морфологических особенностей опухоли при наличии экспрессии ряда иммуногистохимических маркеров. Следовательно, изучение характеристик нейроэндокринных опухолей и сопоставление этих характеристик с иммуногистохимическими свойствами является важной задачей современной медицины.
Цель исследования: определить типичные морфологические характеристики нейроэндокринных опухолей лёгкого, а также выявить наиболее встречаемые среди исследованных опухолей сочетания нейроэндокринных маркеров
Задачи исследования:
1. Провести отбор материала для исследования путем ретроспективного анализа гистологических образцов
2. Исследовать отобранный материал с применением метода световой микроскопии.
3. Проанализировать морфологические особенности нейроэндокринных опухолей легких.
4. С помощью иммуногистохимического метода провести исследование экспрессии нейроэндокринных маркеров: хромогранина А (маркер специфических эндокринных гранул), синаптофизина (маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами), СD 56 (мембранный гликопротеид нейроадгезии) в различных вариантах нейроэндокринных опухолей легких.
5. Сделать выводы на основании полученных результатов
Практическая значимость
Проведен анализ нейроэндокринных опухолей легких с учетом морфологических и биологических свойств, что позволило предположить наиболее оптимальные методы диагностики этих образований.
Выявлены наиболее частые патологические процессы, с которыми сочетаются нейроэндокринные опухоли.
В Российской Федерации распространённость рака лёгкого так же велика, как и в целом по миру. Так, рак лёгкого занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения, на опухоли трахеи, бронхов и лёгкого в этой группе пациентов приходится 16,4% всех случаев злокачественных неоплазий. Среди женщин на рак лёгкого приходится много меньшая доля случаев злокачественных новообразований (4,1 %), однако в абсолютных числах это количество пациентов несомненно оказывает значительную нагрузку на систему здравоохранения [5]. Несмотря на то, что прирост заболеваемости в период с 2011 по 2021 год снизился и составил -4,63 %, следует учитывать неоднозначные последствия пандемии Covid-19, повлиявшей на выявляемость всех форм злокачественных новообразований. В частности, до начала пандемии в Российской Федерации наблюдался прирост заболеваемости раком лёгкого (6,48% с 2009 по 2019 годы) в основном за счёт повышения заболеваемости женского населения [4].
Одной из разновидностей рака лёгкого являются нейроэндокринные опухоли, которые встречаются в 20 % всех случаев [5]. По результатам Национального института онкологии США, за последние 30 лет заболеваемость нейроэндокринными опухолями всех локализаций, в том числе и бронхопульмональными опухолями, значительно выросла [6], что может быть связано как с расширением диагностических возможностей, так и с влиянием невыясненных предрасполагающих факторов. В связи с высокой агрессией отдельных подтипов, а именно, мелкоклеточной карциномы и крупноклеточного нейроэндокринного рака, на долю нейроэндокринных опухолей лёгкого приходится значительная доля смертей от рака лёгкого [5]. Тем не менее, несмотря на значимость вклада нейроэндокринных опухолей лёгкого в эпидемиологическую картину, заболеваемость нейроэндокринными опухолями лёгких и смертность от них в Российской Федерации специально не изучались и статистических данных, описывающих частоту встречаемости и тенденции заболеваемости в нашей стране на данной момент нет.
Как видно из приведённых выше эпидемиологических данных, рак лёгкого вносит значительный вклад в заболеваемость злокачественными опухолями, причём на нейроэндокринный вариант рака лёгкого приходится до пятой части всех случаев рака лёгкого. Недостаточная изученность нейроэндокринных опухолей лёгкого при весьма выраженном их вкладе в смертность и инвалидизацию населения делает актуальной проблему поиска эффективных методов диагностики и лечения. Определение морфологических и молекулярно-генетических подтипов нейроэндокринных опухолей может быть ключевым этапом для правильного выбора тактики и подбора лечения.
В настоящее время основным методом верификации диагноза нейроэндокринной опухоли лёгкого является выявление характерных морфологических особенностей опухоли при наличии экспрессии ряда иммуногистохимических маркеров. Следовательно, изучение характеристик нейроэндокринных опухолей и сопоставление этих характеристик с иммуногистохимическими свойствами является важной задачей современной медицины.
Цель исследования: определить типичные морфологические характеристики нейроэндокринных опухолей лёгкого, а также выявить наиболее встречаемые среди исследованных опухолей сочетания нейроэндокринных маркеров
Задачи исследования:
1. Провести отбор материала для исследования путем ретроспективного анализа гистологических образцов
2. Исследовать отобранный материал с применением метода световой микроскопии.
3. Проанализировать морфологические особенности нейроэндокринных опухолей легких.
4. С помощью иммуногистохимического метода провести исследование экспрессии нейроэндокринных маркеров: хромогранина А (маркер специфических эндокринных гранул), синаптофизина (маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами), СD 56 (мембранный гликопротеид нейроадгезии) в различных вариантах нейроэндокринных опухолей легких.
5. Сделать выводы на основании полученных результатов
Практическая значимость
Проведен анализ нейроэндокринных опухолей легких с учетом морфологических и биологических свойств, что позволило предположить наиболее оптимальные методы диагностики этих образований.
Выявлены наиболее частые патологические процессы, с которыми сочетаются нейроэндокринные опухоли.
Для достоверного определения опухоли лёгкого как нейроэндокринной необходимо в дополнение к типичной морфологической картине определение экспрессии маркеровнейроэндокринной дифференцировки, выявляемой иммуногистохимическим методом, не менее, чем в 50% опухолевых клеток. Появление широкого круга современных нейроэндокринных маркеров со сравнительно высокой чувствительностью позволяет с большей точностью диагностировать нейроэндокринные опухоли, с чем, вероятно, связано увеличение числа случаев новообразований подобного типа[2].
В ходе данного исследования были оценены материалы 102 пациентов с различными вариантами нейроэндокринных опухолей. У 4% пациентов была выявлена диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого. При гистологическом исследовании выявленные образования имели вид скоплений мономорфных клеток среднего размера с тенденцией к перибронхиальному расположению и без выраженной митотической активности. Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки обнаруженных клеток использовалось окрашивание на хромогранин А, синаптофизин и CD56. Было выявлено, что наиболее чувствительными маркерами в исследованных случаях являлись хромогранин А и CD56, поскольку все во всех исследованных образцахбыла выявлена позитивная реакция.
В 47% случаев в ходе гистологического исследования были выявлены опухолевые образования с признакамикарциноида, а именно: четко отграниченные узлы из мономорфных атипичных клеток с зернистым хроматином и низкой митотической активностью, образующих розетки или трабекулы. Для подтверждения диагноза применялось иммуногистохимическое окрашивание на хромогранин А, синаптофизин и CD56. Наиболее чувствительным оказался хромогранин А и CD56, экспрессия которых выявлялась во всех окрашенных на него образцах. Взаимосвязи между выраженностью экспрессии или набором экспрессируемых маркеров и особенностями гистологического строения опухоли (склонность к образованию розеток или трабекул, наличие очагов оссификации, выраженность стромального компонента) не было выявлено. Важно отметить, что в ряде случаев наличие очаговых некрозов и большее высокая митотическая активность свидетельствовали о принадлежности исследуемой опухоли к группе атипичных карциноидов. Среди этого ряда случаев чаще, чем среди остальных карциноидов, встречались солидное строение опухоли и инвазия в регионарные лимфоузлы, кроме того, все выявленные атипичные карциноидыимели положительную экспрессию и синаптофизина, и хромогранина А, и CD6.
В 41% случаев исследуемый материал был представлен мелкоклеточным раком лёгкого. Для опухолей этого типа было характерно наличие пластов мелких относительно мономорфных атипичных клеток с гиперхромными ядрами, субэпителиально инфильтрирующих стенку бронха. Во всех случаях выявлялась выраженная митотическая активность и наличие крупных полей некроза. В отличие от карциноидов и DIPNECH только в незначительном количестве случаев (11%) подобные опухоли демонстрировали склонность к образованию розеток или трабекул. Верификация диагноза осуществлялась путём иммуногистохимического исследования на такие маркеры, как синаптофизин, хромогранин А и CD56. Следует отметить, что по сравнению с карциноидами, клетки мелкоклеточного рака чаще демонстрировали окрашивание на все три маркера, причём наибольшую чувствительность в ходе исследования показал CD56.
Только в 3% исследованных случаев был выявлен крупноклеточный нейроэндокринный рак, в качестве характерных черт которого отмечались клетки с обильной цитоплазмой и гиперхромными ядрами, образующими с равной частотой розетки или пласты. Ещё одной общей чертой общей для этой группы случаев была выраженная митотическая активность и обширные поля некроза. При иммуногистохимическом исследовании на нейроэндокринные маркеры (синаптофизин, хромогранин А и CD56) было выявлено, что наибольшей чувствительностью обладает CD56, выявленный во всех окрашенных случаях.
При исследовании материалов с нейроэндокринными опухолями в ряде случаев были выявлены сочетания с другими патологическими процессами. Наиболее часто в качестве сопутствующей патологии выступал плоскоклеточный рак, который был обнаружен в сочетании с каждым из описанных выше вариантов нейроэндокринных опухолей. Какие-либо морфологические особенности нейроэндокринных опухолей в подобных сочетаниях не были выявлены, однако при сочетании карциноида и плоскоклеточного рака у первого выявлены черты атипичного карциноида (мелкоточечные очаги некроза, повышенная митотическая активность), а также отмечается инвазия в лимфоузлы.
Для исследованных в данной работе нейроэндокринных опухолей наиболее чувствительным маркером оказался CD56. В свете недостаточной специфичности этого маркера [7] целесообразно при диагностике сочетать его с другими видами нейроэндокринных маркеров: синаптофизином или хромогранином А, причём из этих двух большая чувствительность по результатам данного исследования характерна для хромогранина А. Не было выявлено взаимосвязи между степенью дифференцировки и инвазивностью опухоли и экспрессией тех или иных маркеров.
В ходе данного исследования были оценены материалы 102 пациентов с различными вариантами нейроэндокринных опухолей. У 4% пациентов была выявлена диффузная гиперплазия нейроэндокринных клеток лёгкого. При гистологическом исследовании выявленные образования имели вид скоплений мономорфных клеток среднего размера с тенденцией к перибронхиальному расположению и без выраженной митотической активности. Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки обнаруженных клеток использовалось окрашивание на хромогранин А, синаптофизин и CD56. Было выявлено, что наиболее чувствительными маркерами в исследованных случаях являлись хромогранин А и CD56, поскольку все во всех исследованных образцахбыла выявлена позитивная реакция.
В 47% случаев в ходе гистологического исследования были выявлены опухолевые образования с признакамикарциноида, а именно: четко отграниченные узлы из мономорфных атипичных клеток с зернистым хроматином и низкой митотической активностью, образующих розетки или трабекулы. Для подтверждения диагноза применялось иммуногистохимическое окрашивание на хромогранин А, синаптофизин и CD56. Наиболее чувствительным оказался хромогранин А и CD56, экспрессия которых выявлялась во всех окрашенных на него образцах. Взаимосвязи между выраженностью экспрессии или набором экспрессируемых маркеров и особенностями гистологического строения опухоли (склонность к образованию розеток или трабекул, наличие очагов оссификации, выраженность стромального компонента) не было выявлено. Важно отметить, что в ряде случаев наличие очаговых некрозов и большее высокая митотическая активность свидетельствовали о принадлежности исследуемой опухоли к группе атипичных карциноидов. Среди этого ряда случаев чаще, чем среди остальных карциноидов, встречались солидное строение опухоли и инвазия в регионарные лимфоузлы, кроме того, все выявленные атипичные карциноидыимели положительную экспрессию и синаптофизина, и хромогранина А, и CD6.
В 41% случаев исследуемый материал был представлен мелкоклеточным раком лёгкого. Для опухолей этого типа было характерно наличие пластов мелких относительно мономорфных атипичных клеток с гиперхромными ядрами, субэпителиально инфильтрирующих стенку бронха. Во всех случаях выявлялась выраженная митотическая активность и наличие крупных полей некроза. В отличие от карциноидов и DIPNECH только в незначительном количестве случаев (11%) подобные опухоли демонстрировали склонность к образованию розеток или трабекул. Верификация диагноза осуществлялась путём иммуногистохимического исследования на такие маркеры, как синаптофизин, хромогранин А и CD56. Следует отметить, что по сравнению с карциноидами, клетки мелкоклеточного рака чаще демонстрировали окрашивание на все три маркера, причём наибольшую чувствительность в ходе исследования показал CD56.
Только в 3% исследованных случаев был выявлен крупноклеточный нейроэндокринный рак, в качестве характерных черт которого отмечались клетки с обильной цитоплазмой и гиперхромными ядрами, образующими с равной частотой розетки или пласты. Ещё одной общей чертой общей для этой группы случаев была выраженная митотическая активность и обширные поля некроза. При иммуногистохимическом исследовании на нейроэндокринные маркеры (синаптофизин, хромогранин А и CD56) было выявлено, что наибольшей чувствительностью обладает CD56, выявленный во всех окрашенных случаях.
При исследовании материалов с нейроэндокринными опухолями в ряде случаев были выявлены сочетания с другими патологическими процессами. Наиболее часто в качестве сопутствующей патологии выступал плоскоклеточный рак, который был обнаружен в сочетании с каждым из описанных выше вариантов нейроэндокринных опухолей. Какие-либо морфологические особенности нейроэндокринных опухолей в подобных сочетаниях не были выявлены, однако при сочетании карциноида и плоскоклеточного рака у первого выявлены черты атипичного карциноида (мелкоточечные очаги некроза, повышенная митотическая активность), а также отмечается инвазия в лимфоузлы.
Для исследованных в данной работе нейроэндокринных опухолей наиболее чувствительным маркером оказался CD56. В свете недостаточной специфичности этого маркера [7] целесообразно при диагностике сочетать его с другими видами нейроэндокринных маркеров: синаптофизином или хромогранином А, причём из этих двух большая чувствительность по результатам данного исследования характерна для хромогранина А. Не было выявлено взаимосвязи между степенью дифференцировки и инвазивностью опухоли и экспрессией тех или иных маркеров.