Тема: Сравнительное изучение стероидогенных эффектов хорионического гонадотропина человека и низкомолекулярного агониста рецептора лютеинизирующего гормона у самцов крыс

Продление репродуктивного возраста и поиск путей для решения проблемы бесплодия является важным направлением в эндокринологии и имеет серьезное социально-экономическое значение. Мужской фактор инфертильности выявляется в 20-60% случаев среди супружеских пар детородного возраста, страдающих бесплодием. При этом гипогонадизм является одной из основных причин инфертильности [1-3].
Несмотря на большое количество исследований, в клинической практике до сих пор не существует одновременно и эффективного, и безопасного способа лечения гипогонадизма у мужчин. Так, тестостерон- заместительная терапия (ТЗТ) имеет большой ряд противопоказаний и побочных эффектов и, что примечательно, обладает угнетающим действием на сперматогенез [4-6]. Другим распространенным фармакологическим подходом для коррекции андрогенной недостаточности у мужчин является использование препаратов гонадотропинов, таких как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и его структурный и функциональный гомолог, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) [7]. Однако их длительное применение сопряжено с развитием резистентности тестостерон-продуцирующих клеток Лейдига семенников к действию эндогенного ЛГ [8,9]. Активация рецептора ЛГ (ЛГР) с помощью гонадотропинов осуществляется путем связывания с ортостерическим сайтом, расположенным в крупном эктодомене рецептора [10], и приводит к стимуляции сразу нескольких внутриклеточных сигнальных каскадов. Наиболее важным для контроля синтеза половых стероидных гормонов является цАМФ-зависимый сигнальных каскад. Кроме того, реализуются фосфолипаза С-зависимые сигнальные пути, регулирующие процессы роста и дифференцировки, и активируются 0-аррестины, главным образом отвечающие за интернализацию и рециклизацию рецептора. Важно отметить, что именно низкая избирательность гонадотропинов в отношении активируемых внутриклеточных сигнальных каскадов вносит существенный вклад в развитие побочных реакций и обуславливает ослабление стероидогенного ответа при продолжительной терапии вследствие гиперактивации ЛГР. Помимо этого, сфера применения препаратов гонадотропинов существенно ограничена возможностью исключительно парентерального пути их введения [11-14].
Андрогенный дефицит и нарушения сперматогенеза у мужчин среднего и пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом (СД) связаны с дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и характеризуются нарушением стероидогенного ответа андроген-продуцирующих клеток половых желез на гонадотропины. Снижение чувствительности семенников к ЛГ при СД и старении может быть связано как с уменьшением количества функционально активных рецепторов ЛГ, так и с нарушением передачи сигналов ЛГ в клетках Лейдига в результате повышенного окислительного стресса, воспалительных и апоптотических процессов в клетках семенников [15-18].
Поскольку стимулирующее действие гонадотропинов на продукцию андрогенов при СД и старении оказывается сниженным, а альтернативные терапевтические варианты для коррекции гипогонадизма обладают широким спектром противопоказаний и весомыми недостатками, существует необходимость поиска новых подходов для коррекции андрогенной недостаточности у данных групп пациентов. Вследствие этого на протяжении последних лет ведется поиск и разработка новых лигандов ЛГР, которые могли бы стать альтернативой гонадотропинам.
Одними из аналогов ортостерических агонистов ЛГР являются низкомолекулярные лиганды данного рецептора, которые специфично связываются с аллостерическим сайтом, расположенным в трансмембранном канале, и, тем самым, активируют рецептор, не конкурируя с эндогенным ЛГ за место связывания [14-19]. Среди разработанных в настоящее время аллостерических агонистов ЛГР особый интерес представляют производные тиено[2,3-й]пиримидина....
Купить

В ходе работы было показано, что ТП04, низкомолекулярный аллостерический агонист ЛГР, дозозависимо повышает уровень тестостерона в крови самцов крыс при однократном введении и сохраняет повышенный уровень этого гормона при пятидневном лечении препаратом. Впервые показано, что в отличие от ХГЧ, при длительном введении интактным крысам ТП04 умеренно стимулировал экспрессию стероидогенных генов (Star, Cyp17a, Hsd3b, Hsd17b), и повышал экспрессию гена ЛГР (Lhr), которая значительно снижалась на фоне пятидневной обработки ХГЧ. Таким образом, стабильное повышение уровня тестостерона при длительном введении тиенопиримидинового производного ТП04 самцам крыс не сопровождается снижением чувствительности тканей семенников к эндогенным гонадотропинам. Кроме того, показана эффективность ТП04 как стимулятора стероидогенеза не только у здоровых самцов крыс, но также у животных с моделью естественного старения и у крыс с экспериментальным сахарным диабетом 1-го типа, что указывает на мощный терапевтических потенциал тиенопиримидиновых производных при лечении андрогенной недостаточности различной этиологии. Впервые показано, что аллостерический агонист ТП04 способен восстанавливать созревание половых клеток, нарушенное в условиях старения и СД1. Результаты свидетельствуют о том, что соединение ЛП04 может рассматриваться как прототип для создания лекарственных препаратов, регулирующих стероидогенез у мужчин. Таким образом, полученные данные открывают перспективы применения аллостерических агонистов рецептора ЛГ на основе тиено[2,3-й]пиримидина для коррекции дефицита андрогенов и восстановления сперматогенеза при диабете и старении.
Купить