Введение 4
1. Литературный обзор 6
1.1. История 6
1.2. Механизм реакции 7
1.3.1. Карбонильные субстраты в РКК 8
1.3.1.1. Циклические ангидриды 8
1.3.1.2. Дикарбоновые кислоты 12
1.3.1.3. Изокумарин и его производные 13
1.3.2. Разновидности иминов и их аналогов в РКК 15
1.3.2.1. Альдимины и кетимины 16
1.3.2.2. Оксимы 19
1.3.2.3. Альдазины 20
1.3.2.4. Иминоэфиры и имидоилгалогениды 21
1.4. Новые субстраты для реакции Кастаньоли-Кушмана 22
2. Обсуждение результатов 25
2.1. Цели и задачи работы 25
2.2. Выбор объектов исследования и синтез исходных соединений 26
2.2.1. Монокарбоновые кислоты 26
2.2.2. Гексафторизопропанольный и трифторэтанольный эфиры 28
2.2.3. Имины и их аналоги 31
2.3. Изучение целевой реакции 32
2.4. Переключение селективности протекания реакции 42
2.4.1. Путем введения сильного электроноакцепторного заместителя 42
2.5. Синтез р-лактамов и предполагаемых механизм реакции 48
2.5.1. Синтез Р-лактамов по реакции Штаудингера 49
2.5.2. Предполагаемый механизм реакции 51
2.6. Биологическая значимость получаемых лактамов 53
Выводы 57
3. Экспериментальная часть 58
3.1. Оборудование и реактивы 58
3.2. Синтез исходных соединений 58
3.2.1. Монокарбоновые кислоты 58
3.2.2. Имины 61
3.2.3. HFIP и TFE эфиры 62
3.3. Общая процедура синтеза р-лактамов 65
3.4. Общая процедура переключения селективности с Р на 5-лактамы 74
Благодарности 77
4. Список использованной литературы 78
Приложение А 82
Приложение Б 84
Приложение В 89
Актуальность работы.
Синтез функционализированных лактамов с различными размером колец (у, 5 и е) по реакции Кастаньоли-Кушмана (РКК) представляет значительный интерес для различных областей науки. Образующиеся важнейшие гетероциклические молекулы являются привилегированными соединениями для медицинской химии и лекарственного дизайна. Наиболее известными являются антидепрессанты и противоопухолевые препараты каркас которых содержит у-лактамы, обезболивающие и успокоительные с основой в виде 5 и е-лактамов. Поэтому, поиск и создание новых лекарственных препаратов на их основе продолжается по сей день.
Цель работы.
Основной целью работы является дальнейшее исследование подхода к проведению реакции Кастаньоли-Кушмана, созданного в нашей научной группе в 2022 году и заключающегося в переносе реакционной способности с классических субстратов, ангидридов, на более общую категорию - бензойные кислоты с активной метиленовой группой в орто-положении (схема 1). Это позволит осуществить переход к проведению «безангидридной» РКК, который позволит получать структурно более разнообразные лактамы из доступных и стабильных субстратов.
Помимо введения, магистерская работа включает в себя литературный обзор, обсуждение результатов, заключение, экспериментальную часть, список литературы (55 источников) и приложение. В соответствии с целью настоящей работы, литературный обзор посвящен рассмотрению классической версии реакции Кастаньоли-Кушмана, а именно различных субстратов, вступающих в нее, механизмов протекания реакции и применения полученных соединений. А также рассмотрен новый подход к проведению РКК, в связи с которым и связана идея создания настоящей магистерской работы. В экспериментальной части изложены методики приведенных реакций, а также описаны физические свойства и спектральные характеристики полученных соединений.
1. Для серии из 18 функционализированных карбоновых кислот и 25 иминов (или их аналогов) было показано, что «безангидридный» подход к реакции Кастаньоли- Кушмана может быть применен к субстратам с разными остовами и электроноакцепторными боковыми группами для получения нового типа полифункционализированных лактамов и имеет общий характер. Проанализирована зависимость результата реакции от природы заместителей в обоих реагентах.
2. Было установлено, что для 16 субстратов-кислот, реакция протекает с неожиданной региоселективностью и приводит к транс-диастереоселективному образованию бета-лактамов вместо ожидаемых дельта-лактамов, что подтверждается данными РСА.
3. В работе для одного субстрата показана принципиальная возможность переключения региоселективности реакции путем изменения электроноакцепторных свойств заместителя при метиленовой группе, соответствующей циклизации в желаемый дельта-лактам (использование эфира гексафторизопропанола).
4. Показано, в случае А-(фенилсульфонил)глицина при взаимодействии с имином реализуется иной тип хемоселективности и образуется пятичленный продукт имидазолидин-4-он в результате участия в качестве нуклеофильной компоненты циклизации атома азота в бета-положении к карбоксильной группе вместо метиленовой группы.
