Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Понятие о раке 9
1.2 Основные представления о лучевой и лекарственной терапии онкологических заболеваний 11
1.3 Обзор осложнений в каждой системе органов, возникающих после лучевой терапии 21
1.4 Подробное рассмотрение постлучевых осложнений в полости рта 32
Глава 2. Материалы и методы исследования 41
2.1 Объекты исследования 41
2.2 Клиническое обследование 41
2.3 Статистическая обработка данных 43
2.3.1 Оценка возрастных показателей обследованной группы 44
Глава 3. 45
Результаты исследования 45
3.1 Результаты оценки симптомов в группе пациентов, получавших лучевую терапию. 51
3.2 Результаты сопоставления полученных данных клинического осмотра и симптомов, которыми проявляются реакции после лучевой и химиотерапии. 56
3.3 Результаты сопоставления симптомов по отношению друг к другу 59
3.4 Результаты сопоставления данных клинического осмотра по отношению друг к другу. 60
3.5 Результаты оценки степени выраженности симптомов и данных клинического осмотра в зависимости от поставленного диагноза. 61
3.6 Прочие результаты 67
Заключение 71
Выводы 76
Список литературы 77
Приложения 84
В современном мире крайне остро стоит вопрос о заболеваемости и распространенности онкологических заболеваний. Действительно, нельзя недооценивать роль онкологических новообразований, ведь то и дело статистики, подводя подсчеты, дают понять, что как число данных больных, так и их смертность ежегодно неумолимо возрастают.
Актуальность исследования:
Актуальность данной темы обусловлена огромным числом больных раком, количеством осложнений после лечения таких пациентов и смертностью от онкологии среди всего населения земного шара. Так, по данным ВОЗ (Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C и GLOBOCAN) за 2012 год число впервые диагностированных больных раком составило порядка 14 млн. человек. Онкология стоит на втором месте среди всех причин смертности, и в 2015 году число летальных исходов от онкологических заболеваний составило 8,8 млн. человек.
Важной особенностью является то, что 57% новых случаев рака и в 65% случаев летальных исходов приходится на слаборазвитые регионы.
И в будущем, с 2012 по 2030 год, по прогнозам ученых число новых случаев увеличится с 14 млн. до 22 млн. в год, что обусловлено как ростом населения, так и его старением. Таким образом, предполагают, что прирост новых раковых больных составит порядка 70% в последующие 20 лет, особенно в странах Азии, Латинской Америки и Африки, где скудность ресурсов не позволяет справиться с числом онкологических больных.
Как известно, распространенность и заболеваемость раком находится в непосредственной зависимости от социально-экономического развития той или иной страны. Одним из наиболее емких показателей социально-экономического развития является индекс развития человеческого потенциала (ИРЧП), который включает в себя сравнительную оценку уровня образованности населения, ожидаемую продолжительность жизни и уровень доходов данного населения.
Растущий ИРЧП в развивающихся странах сопряжен с увеличением числа новых случаев рака, а также с изменениями форм рака. Например, в регионах с высоким ИРЧП на 2012 год наиболее часто диагностировали онкологические заболевания толстого кишечника, желудка, легкого, простаты и молочной железы. В регионах со средним ИРЧП чаще встречались формы рака легкого, а при низком ИРЧП (страны Африки к югу от Сахары) самыми распространенными стали: рак молочной железы, шейки матки и те новообразования, которые связаны с инфекциями.
С учетом возможных демографических изменений, к 2025 году будет диагностировано порядка 19 млн новых случаев онкологических заболеваний, и наибольшая доля придется именно на регионы с низким ИРЧП .
В борьбе за жизни людей, страдающих онкологией, ученые пытаются найти новые способы лечения данных заболеваний.
На данный момент современная медицина располагает несколькими проверенными и действенными методам лечения онкологических заболеваний – это оперативные вмешательства, химиотерапия и лучевая терапия, при этом каждый метод может применяться как отдельно, так и в сочетании с другими.
Лучевая терапия является одним из наиболее эффективных методов лечения онкологических заболеваний. Несмотря на то что именно облучение занимает ведущее место в качестве лечебных мероприятий, вопрос постлучевых осложнений остается открытым. Фиброзы, некрозы, невриты, лучевые ожоги слизистых и кожи, угнетение ростков кроветворения – все это наиболее часто встречающиеся осложнения радиотерапии у раковых больных.
При облучении воздействию подвергаются не только пораженные ткани, но и окружающие их здоровые. Естественно, попадая в нормальные структуры, лучи вызывают в них определенные изменения, которые можно охарактеризовать как временные, которые постепенно проходят бесследно – это лучевые реакции, и как постоянные, представляющие собой необратимые изменения в органах и тканях– лучевые осложнения .
В зависимости от времени появления, выделяют ранние и поздние осложнения. Ранние могут появляться сразу после терапии или через непродолжительный временной промежуток, а поздние – спустя довольно длительное время (так называемый латентный период). Такая разница в проявлении лучевых осложнений обуславливается дозой ионизирующего излучения, количеством процедур, временным промежутком, необходимым для прохождения терапии и толерантностью тканей, на которые приходится лучевая нагрузка .
Таким образом, наличие большого количества осложнений, вариативность их форм и степень выраженности в отдельных клинических ситуациях становятся основой для более глубокого исследования данной проблемы.
Целью исследования является изучение и обобщение теоретических и клинических аспектов различных форм осложнений после лучевой и химиотерапии у онкологических больных, проявляющихся в полости рта.
Задачи исследования:
В соответствии с поставленной целью необходимо решить следующие задачи:
1. На основе клинического исследования изучить симптоматику осложнений после лучевой и химиотерапии в полости рта;
2. Установить осложнения и частоту их проявлений в полости рта;
3. Выявить взаимосвязь между клиническими проявлениями постлучевых реакций, дозой и длительностью лучевой терапии.
Научная новизна:
Проведены исследования современных методов облучения пациентов с онкологическими новообразованиями и доказано, что несмотря на усовершенствование технологий лечения данных больных, осложнения, затрагивающие как весь организм в целом, так и в частности полость рта, встречаются довольно часто и отягощают переносимость терапии.
Практическая значимость:
На основе данной работы были получены сведения о наличии, частоте и форме осложнений, проявляющихся в полости рта у онкологических пациентов, проходивших радиолучевую терапию в сочетании с химиотерапией в условиях современных технологий.
В рамках проведенного исследования было осмотрено и опрошено 40 пациентов онкологического профиля. Полученные данные были подвергнуты обработке и статистическому анализу.
Среди пациентов насчитывается 57% женщин, 43% мужчин. Средний возраст обследованных составил 62±1,3 года. При распределении на возрастные группы было выявлено, что большая доля – 41% – приходится на пациентов возрастной категории «56-65» лет. Больные в возрасте «66-75» лет составили 22% от общего числа, в возрасте «46-55» лет – 16%, а в группе «76-85» лет – 13%. Наименьшим количеством пациентов представлены группы «36-45» лет – 5% и «26-35» лет – 3%. Полученный результат подтверждает данные о повышении частоты заболеваемости онкологией в старшей возрастной группе.
Деление обследованных пациентов на группы по локализации первичной злокачественной опухоли демонстрирует практически равное соотношение каждой из них по отношению друг к другу. Так, на больных группы «ЖКТ 1» приходится 25%, на группу «ЖКТ 2» - 27%, «Репродуктивные» - 20% и на «Другие» - 28%.
Большую часть больных онкологического профиля составляют те, у кого была диагностирована IIIи IVстадии заболевания – по 36,5% на каждую группу. Меньшая доля приходится на пациентов во II стадии – 18% и Iстадии – 9%. Данный результат говорит о тенденции к позднему диагностированию, а как следствие и началу терапии раковых заболеваний среди населения.
Таким образом, все больные были поделены на 3 группы, характеризующие предоставляемую им терапию. 70% - получали только химиотерапию, 22% - и химио- и лучевую терапию, а у 8% - лечение на момент осмотра не было начато. Эти результаты говорят об одном из ключевых правил лечения онкологических больных – локальная лучевая терапия в качестве метастазэктомии при олигопрогрессировании.
Результаты опроса о присутствии у пациентов симптомов раздражения слизистой полости рта показывают, что 65% из них страдают от сухости, 28% от жжения, а 25% от болезненности слизистой. Данные симптомы характерны как для побочных эффектов применения препаратов для химиотерапии, так и для радиомукозитов, стоматитов и ксеростомии после лучевой терапии. Точно выяснить какой именно вид терапии послужил причиной данной симптоматики нельзя.
Однако следует сказать, что большинство пациентов – 42% – отметили появление сухости во рту непосредственно после 1-2 курса химиотерапии, в этот же период 7,5% отметили жжение и 8,1% - болезненность. После 3-4 курса терапии сухость появилась у 20% пациентов, жжение – у 18%, а болезненность – у 11%. И у 2,4% и 2,5% появились сухость и жжение соответственно после 4-5 курсов химиотерапии. Поэтому можно предположить, что данный симптомокомплекс появляется именно на фоне химиотерапии у ослабленных больных.
В то же время, у 37,5% пациентов, имевших данные симптомы, были выявлены высыпные элементы в полости рта. И достоверно доказано, что в 47% случаев данные пациенты проходили помимо химиотерапии лучевую терапию. У 10% респондентов при осмотре обнаружилась отечность слизистой, и среди них 75% также проходили лучевую терапию. У 50% пациентов была выявлена гиперемия слизистой, и в 40% случаев такие пациенты тоже получали комбинированную терапию с применением облучения. Таким образом, имеет место утверждать, что лучевое воздействие усугубляет побочные эффекты после химиотерапии у пациентов онкологического профиля.
Однако не всякая доза облучения и длительность такого рода терапии будет приводить к усилению побочных реакций. Выявленные статистически значимые результаты показали, что высыпные элементы на слизистой оболочке рта встречаются при общей суммарной дозе равной 37±6,8 Гр и длительности терапии не менее 1,1±0,15 недели. Отечность слизистой оболочки появляется при суммарной дозе 34±6,5 Гр и длительности облучения порядка 2,2±0,17 недели. А гиперемия отмечается при дозировке в 47±7,3 Гр и продолжительности лечения более 1,4±0,19 недели (для частичной гиперемии) и 0,93±0,14 недели (для полной гиперемии).
Для проверки выдвинутого выше утверждения были проведены сравнительные тесты между симптомами, на которые предъявляют жалобы пациенты и клиническими проявлениями в полости рта. Результаты показали, что 50% пациентов, страдающих сухостью, имеют высыпные элементы и в 65% случаев имеют полную (19%) и частичную (46%) гиперемию. Такой симптом как жжение в полости рта в 82% случаев сопровождается высыпными элементами, в 52% случаев полной гиперемией слизистой, в 27% - частичной гиперемией. Болезненность в свою очередь с частотой в 70% присутствует у больных имеющих высыпные элементы и полную гиперемию, и в 10% случаев при частичной гиперемии.
Проводя сравнение между симптомами сухости, жжения и болезненности в полости рта были найдены следующие значимые закономерности. В 47% случаев больные, отметившие, что сухость в полости рта у них появилась после 1-2 курса ХТ, жалуются также и на жжение, а те, у кого она отмечалась после 3-4 курса имеют жжение лишь в 22% случаев. Такой результат говорит об уменьшении симптомов с увеличением количества курсов химиотерапии, и возможной адаптации пациентов к изменениям со стороны полости рта.
У 64% пациентов жжение также сопровождается и болезненностью слизистой, что чаще всего связано с конкретной нозологической формой заболевания, речь о которых пойдет чуть позже.
Необходимо также отметить, что 80% пациентов, у которых присутствует полная гиперемия слизистой имеют высыпные элементы на ней, а также их имеют 73% пациентов с частичной гиперемией. Отечность в сочетании с гиперемией присутствует в 60% случаев.
Таким образом, обследованным пациентам, имевшим жалобы на вышеперечисленные симптомы и имевшим клинические проявления в виде высыпаний, гиперемии и отечности были поставлены предварительные диагнозы, характеризующие конкретные для каждого симптомокомплексы. У 15% больных был диагностирован кандидоз полости рта, у 12,5% - острый герпетический стоматит, также в 12,5% случаев – хронический рецидивирующий афтозный стоматит, в 2,5% - изолированная неакантолитическая пузырчатка полости рта и в 30% случаев – эксфолиативный хейлит.
Статистические расчеты показали, что при кандидозе у 50% пациентов имеется жжение и болезненность, у 67% - налет и частичная гиперемия слизистой, в 33% случаев – полная гиперемия, к тому же такие больные в 33% событий отмечают затруднение при приеме пищи.
При ОГС 100% респондентов жалуются на жжение в полости рта и затруднение при приеме пищи, 80% - на болезненность, ко всему прочему в 100% случаев у них отмечаются высыпные элементы (афты) и гиперемия слизистой.
Пациент с диагностированной пузырчаткой предъявляет жалобы на жжение, болезненность слизистой и клинически имеет полностью гиперемированную оболочку, с несколькими первичными элементами в виде пузырей и сливной эрозией на твердом небе.
Все больные, которым был поставлен предварительный диагноз – ХРАС, не имеют никакой клинической симптоматики. Но при осмотре у 100% из них присутствуют высыпания в виде афт и отечная гиперемированная слизистая (в 20% - полная, в 80 – частичная).
Исходя из всего выше сказанного следует сделать вывод о том, что большинство онкологических больных, получающих химиотерапию имеют сухость, жжение и болезненность в полости рта. Все эти симптомы в той или иной мере сопровождаются клиническими проявлениями в виде высыпаний, отечности и гиперемии, что в совокупности подтверждает поставленные пациентам предварительные диагнозы. Лучевая же терапия в свою очередь усугубляет течение данных процессов в полости рта с определенной вероятностью и при облучении в определенных границах, обозначенных ранее общих суммарных доз и длительности терапии.
1. CancerFactSheets // http://globocan.iarc.frURL: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx (дата обращения: 07.11.2017).
2. Chopra S, Kamdar D, Ugur OE, et al. Factors predictive of severity of osteoradionecrosis of the mandible. Head Neck. 2011;33:1600–5. doi: 10.1002/hed.21654.
3. Curi MM, Dib LL. Osteoradionecrosis of the jaws: a retrospective study of the background factors and treatment in 104 cases. J Oral Maxillofac Surg. 1997;55:540–4. doi: 10.1016/S0278-2391(97)90478-X
4. Delanian S, Lefaix JL. The radiation-induced fibroatrophic process; therapeutic perspective via the antioxidant pathway. Radiother Oncol. 2004;73:119–31. doi: 10.1016/j.radonc.2004.08.021.
5. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis // https://www.ncbi.nlm.nih.gov URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27470177 (дата обращения: 10.11.2017).
6. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. // https://www.ncbi.nlm.nih.gov URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27733284 (дата обращения: 11.10.2017).
7. Harrell F.E.Regression Modeling Strategies / F. E. Harrell – Cham: Springer International Publishing, 2015.– 582c.
8. Harrell F.E.Regression Modeling Strategies / F. E. Harrell – Cham: Springer International Publishing, 2015.– 582c.
9. Monnier Y, Broome M, Betz M, Bouferrache K, Ozsahin M, Jaques B. Mandibular osteoradionecrosis in squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx: incidence and risk factors. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;144:726–32. doi: 10.1177/0194599810396290.
10. Potential risk factors for jaw osteoradionecrosis after radiotherapy for head and neck cancer // https://www.ncbi.nlm.nih.gov URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4967325/ (дата обращения: 18.01.2018).
11. Relationship between dental status and development of osteoradionecrosis of the jaw: a multicenter retrospective study. // https://www.ncbi.nlm.nih.gov URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28606831 (дата обращения: 5.11.2017).
12. The influence of dental treatment on the development of osteoradionecrosis after radiotherapy by modern irradiation techniques. // https://www.ncbi.nlm.nih.gov URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28091874 (дата обращения: 5.10.2017).
13. Wickham H.ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis / H. Wickham – New York, NY: Springer New York, 2009.
14. Wickham H.ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis / H. Wickham – New York, NY: Springer New York, 2009.
15. Willich N. Technical and methodical developments of radiation oncology from a physician's point of view. Strahlenther Onkol. 2012;188:253–62. doi: 10.1007/s00066-012-0190-4
16. А.И. Рудерман, М.Ш. Вайнберг, К.И.Жолкивер Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей. - М.: «МЕДИЦИНА», 1977. - С. 153,154.
17. Атлас современной онкологии / Джемал А., Винеис П., Брей Ф., Торре Л, Под ред. Форман Д. - 2-ое изд. - Атланта, штат Джордиа: Американское онкологическое общество , 2014. - С. 44,46.
18. Банержи А Медицинская статистика понятным языком: вводный курс. - М.: Практическая медицина,, 2014. - С. 287.
19. Барер Г.M. Изменения ультраструктуры твердых тканей зубов после местного облучения // Г. М. Барер, Л. А. Иванчикова; Г. И. Назаров // Стоматология. 1977. – №1. С. 4-7.
20. Боровский Е.В., Сазонов Н.И. Изменение проницаемости эмали зубов после дистанционного гамма-облучения нижней челюсти // Стоматология. – 1978. – С.1-5.
21. В.И. Чиссов, М.И. Давыдов Онкология: Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 394.
22. Васильев Г.Л. Оптимизация лечения острого лучевого эзофагита при лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным раком пищевода и легкого: автореф. дис. канд. мед. наук: 005012290. - СПб, 2012.
23. Влияние ионизирующего излучения на глаза. Лучевая терапия рака глаза // http://meduniver.com URL: http://meduniver.com/Medical/ophtalmologia/luchevaia_terapia_raka_glaza.html (дата обращения: 12.12.2017).
24. Влияние лучевой и химиотерапии на сперматогенез. Прогноз мужской фертильности после лечения онкологических заболеваний // https://cyberleninka.ru URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-luchevoy-i-himioterapii-na-spermatogenez-prognoz-muzhskoy-fertilnosti-posle-lecheniya-onkologicheskih-zabolevaniy (дата обращения: 11.11.2017).
25. Гайдышев И.П. Моделирование стохастических и детерминированных систем : Руководство пользователя программы AtteStat / И. П. Гайдышев – 2015. – 484с.
26. Давыдов М.И., Ганцев Ш.Х. Онкология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 527,601.
27. Е. И. Емелина, К. В. Шуйкова, Г. Е. Гендлин, Г. И. Сторожаков, С. В. Лепков, Е. А. Демина Поражение сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами // Клиническая онкогематология. - 2009. - №2.
28. Е.Л. Чойнзонов и Л.И. Мусабаева Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований. - Томск: НТЛ, 2006. - С. 160.
29. Заболеваемость раком в России // http://worldofoncology.com URL: http://worldofoncology.com/materialy/o-rake/statistika/zabolevaemost-rakom-v-rossii/ (дата обращения: 10.11.2017).
30. Иванова Л.А. Профилактика постлучевых поражений зубов.//Методические рекомендации. – Пермь, 1987.
31. Касчиато Д. А.: Онкология. - Москва: Практика, 2008. - С. 83,84 .
32. Л.З. Вельшер, Б.И. Поляков, С.Б. Петерсон Клиническая онкология. Избранные лекции : учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С. 327, 328.
33. Лечение лучевых повреждений легких // http://www.mrwolf.ru URL: http://www.mrwolf.ru/Medicina/Pro4ee/7795 (дата обращения: 8.11.2017).
34. Лучевая болезнь // http://medkarta.com URL: http://medkarta.com/?cat=article&id=20325 (дата обращения: 1.12.2017).
35. Лучевая терапия в лечении онкологических заболеваний // http://pactehok.ru URL: http://pactehok.ru/?cat=article&id=2362 (дата обращения: 12.11.2017).
36. Лучевой гепатит // http://gepatus.ru URL: http://gepatus.ru/bolezni/gepatit/luchevoy (дата обращения: 1.12.2017).
37. Лучевой кариес: клиническая картина, вопросы лечения // https://stomport.ru URL: https://stomport.ru/articles/luchevoy-karies-klinicheskaya-kartina-voprosy-lecheniya (дата обращения: 8.10.2017).
38. Лучевой эзофагит // http://humbio.ru URL: http://humbio.ru/humbio/har3/001aa1c4.htm (дата обращения: 12.11.2017).
39. Лучевые изменения кожи // http://www.medchitalka.ru URL: http://www.medchitalka.ru/medicinskaya_radiologiya/1033/449/30493.html (дата обращения: 10.11.2017).
40. Лучевые осложнения при лучевой терапии // https://www.ismu.baikal.ru URL: https://www.ismu.baikal.ru/src/downloads/6410dc02_luchevye_oslozhneniya_pri_luchevoiy_terapii.pdf (дата обращения: 10.11.2017).
41. Лучевые повреждения нервной системы // http://humbio.ru URL: http://humbio.ru/humbio/pronc/000d9b0f.htm (дата обращения: 21.11.2017).
42. Лучевые повреждения прямой кишки // http://www.medical-enc.ru URL: http://www.medical-enc.ru/m/15/luchevye-povrezhdeniya-pryamoy-kishki.shtml (дата обращения: 12.11.2017).
43. Маркеры поражения яичников. Влияние лучевой терапии // http://meduniver.com URL: http://meduniver.com/Medical/Ginecologia/markeri_poragenia_iaichnikov.html (дата обращения: 11.11.2017).
44. Мастицкий С.Э. Статистический анализ и визуализация данных с помощью R. / С. Э. Мастицкий, В. К. Шитиков – Электронная книга, 2014.– 401c.
45. Назаров Г.И. Изменение зубов и челюстей после локального гамма-облучения // Мед. радиология. – 1975. – №8. – С.75-76.
46. Нефрит лучевой // https://www.medeffect.ru URL: https://www.medeffect.ru/urology/urology0074.shtml (дата обращения: 10.12.2017).
47. Общая онкология Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К. . - Гродно: ГрГМУ, 2007.
48. Осложнения лучевой терапии при раке груди // http://breastcancer.su URL: http://breastcancer.su/irradiationtreatmentcomplication/ (дата обращения: 9.11.2017).
49. Побочные эффекты лечения от онкологических заболеваний // http://yusupovs.com URL: http://yusupovs.com/clinics/oncology/chemotherapy/pobochnye-effekty-lecheniya-ot-onkologicheskih-zabolevanij/ (дата обращения: 22.11.2017).
50. Побочные эффекты лучевой терапии злокачественных новообразований. // http://medicalru.ru URL: http://medicalru.ru/uchebnaya-literatura/pobochnye-effekty-luchevoj-terapii-zlokachestvennyx-novoobrazovanij.html (дата обращения: 22.12.2017).
51. Последствия лучевой терапии. Какие они? // http://rakustop.ru URL: http://rakustop.ru/posledstviya-luchevoj-terapii.html (дата обращения: 8.11.2017).
52. Провалов А.В., Важенин А.В. Осложнения комбинированного лечения с предоперационным облучением. 99 вопросов и ответов. - Челябинск: Иероглиф, 2002. - С. 96.
53. Рак // http://www.who.intURL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ru/ (дата обращения: 10.11.2017).
54. Титова О.Н. Особенности санации полости рта до, в процессе и после лучевой терапии у больных со злокачественными опухолями челюстно-лицевой области : дис. канд. мед. наук: 14.00.21. - М., 2004.
55. Эрик К. Хансен, Мэк Роач III Лучевая терапия в онкологии: руководство. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - С. 785.
56. Ю.А. Игонин, А.А. Свеклова Лучевая терапия и современные методы лучевого лечения злокачественных новообразований: Конспект лекций. - Чебоксары: Чуваш. ун-т, 2005. - С. 7.
57. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев, М. В. Резванцев – СПб.: ВМедА, 2011. Вып. 3-е изд., – 318c.