Перечень условных обозначений и символов 3
Введение 4
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Рак молочной железы: общие сведения 8
1.2. Патоморфологические формы рака молочной железы 8
1.3. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы... .9
1.4. PI3K и PIK3CA: роль в жизни клетки и злокачественной
трансформации 11
1.5. Ингибиторы PI3K 13
1.6. Частые мутации PIK3CA при РМЖ 14
1.7. Корреляция мутаций PIK3CA c клинико-морфологическими
характеристиками РМЖ 16
1.8. Заключение 18
Глава 2. Материалы и методы 19
2.1. Материал исследования 19
2.2. Методы исследования 19
2.2.1. Выделение ДНК 19
2.2.2. Генотипирование 21
2.3. Статистическая обработка результатов 30
Глава 3. Результаты исследования 31
Выводы 43
Заключение 45
Список литературы 46
Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным злокачественным новообразованием среди женщин в России и во всем мире, обуславливая большое внимание к этой проблеме как со стороны врачебного сообщества, так и со стороны организации системы здравоохранения.
РМЖ подразумевает под собой множество разных по своим биологическим, клиническим, патоморфологическим и молекулярно-генетическим характеристикам опухолей. Все большее место в лечении этой группы заболеваний имеет лекарственное лечение, которое включает химиотерапию, эндокринную, таргетную и иммунную терапию. При этом, какое бы эффективное лечение ни назначалось, практически всегда развивается резистентность к препаратам, что связано с быстрой эволюцией опухоли за счет увеличенной скорости мутагенеза в опухолевом геноме. Это обуславливает необходимость в постоянной разработке новых препаратов, а также подходов к диагностике и лечению, согласно индивидуальному, постоянно меняющемуся генетическому профилю опухоли.
В случае с таргетной терапией, которая нацелена на определенные изменения в структуре белка, знание о спектре и частоте мутаций в структуре кодирующего его гена имеет критически важное значение для определения оптимального алгоритма молекулярно-генетического тестирования образцов опухоли. Это обусловлено тем, что исследователь в первую очередь будет искать наиболее частые мутации, используя максимально дешевые методы, что ускорит выдачу результата клиницисту, а пациенту - назначение препарата. Также это знание позволяет планировать разработку новых таргетных препаратов для каждого конкретного варианта мутации в одном и том же гене, ведь они по-разному могут отвечать на терапию.
В настоящее время тестирование мутаций гена PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha) при HR+/HER2- (гормональноположительном, HER2-OTpnpaTeHbHOM) РМЖ является стандартом диагностики, позволяющим назначить таргетный препарат алпелисиб при прогрессировании на фоне гормональной терапии, что входит в федеральные клинические рекомендации по лечению данной нозологии. Однако никаких правил по молекулярно-генетическому тестированию эти рекомендации не включают, что оставляет для диагностических лабораторий возможности использования собственных алгоритмов, либо разных коммерческих панелей.
Более того, окончательно не определена прогностическая и предиктивная роль мутаций PIK3CA при РМЖ. Пока что наличие, либо отсутствие данной генетической ошибки влияет лишь на назначение PKK-ингибиторов, но потенциально в будущем может менять как тактику лечения в целом, так и выбор в пользу использования определенных препаратов, что, в конечном итоге, может сказаться на показателях выживаемости пациентов в лучшую сторону.
Необходимо учитывать, что генетические аберрации как в случае наследственных опухолевых синдромов, так и спорадических опухолей имеют свои особенности в разных популяциях. Поэтому нельзя с полной уверенностью переносить результаты зарубежных исследований на всю российскую когорту пациентов в целом и отдельные национальности в ее структуре в частности. На данный момент есть лишь ограниченные данные по поводу межнациональных различий в спектре мутаций PIK3CA в Российской Федерации.
В связи с вышеизложенными доводами поиск наиболее частых мутаций гена PIK3CA, приводящих к развитию РМЖ в Российской Федерации, а также изучение клинико-морфологических характеристик опухолей с данными мутациями в настоящее время является актуальным направлением научных исследований.
...
В данной работа была исследована большая выборка пациенток с HR+/HER2- раком молочной железы. Данные получились несколько ниже мировых, что может быть связано с ограничениями алгоритма генотипирования. Это обуславливает необходимость расширенного исследования гена, например, засчет расширения панели исследуемых экзонов, а также с помощью методик секвенирования нового поколения, что хоть и более информативно, но более затратно и длительно для пациентов. Также различия могут быть обусловлены этническими и клинико-морфологическими особенностями исследуемых выборок (например, суррогатным молекулярным подтипом, стадией заболевания).
Взаимосвязь между статусом рецепторов прогестерона и наличием мутаций PIK3CA может иметь иметь практическую значимость в виде более пристального поиска мутаций в этом гене в РП-положительных опухолях. Такой же вывод может быть сделан и по поводу большей частоты мутаций в киназном домене гена PIK3CA в образцах с Кавказа.
