КЛИНИЧЕСКАЯ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ СТАРШЕ 18 ЛЕТ
|
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ЦНС СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ 7
1.2. СТАТИСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 7
1.3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 7
1.4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 9
1.5. ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА 11
1.6. ПРОГНОЗ 11
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 13
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 18
3.1 ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ АБЕРРАЦИЙ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК НА БЕЗРЕЦИДИВНУЮ И ОБЩУЮ ПРОДОЛЖИТЕТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ 20
3.2 ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ (ЛТ И ХТ) НА БЕЗРЕЦИДИВНУЮ И ОБЩУЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ 23
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 32
ВЫВОДЫ 36
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ 38
ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭМБРИОНАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ ЦНС СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ 7
1.2. СТАТИСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 7
1.3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 7
1.4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 9
1.5. ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА 11
1.6. ПРОГНОЗ 11
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 13
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 18
3.1 ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ АБЕРРАЦИЙ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК НА БЕЗРЕЦИДИВНУЮ И ОБЩУЮ ПРОДОЛЖИТЕТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ 20
3.2 ВЛИЯНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ (ЛТ И ХТ) НА БЕЗРЕЦИДИВНУЮ И ОБЩУЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ 23
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 32
ВЫВОДЫ 36
СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ 38
Эмбриональные опухоли центральной нервной системы (ЦНС)– гетерогенная группа высокозлокачественных недифференцированных или плохо дифференцированных опухолей нейроэпителиального происхождения, наблюдающихся преимущественно у пациентов детского возраста и чрезвычайно редко регистрирующихся у пациентов старше 18 лет.
На данном этапе развития современной нейроонкологии диагностика эмбриональных опухолей ЦНС ограничивается гистологическими иммуногистохимическим исследованиями по причине отсутствия достоверных молекулярно-генетических маркеров. Эмбриональные опухоли ЦНС сложны в диагностическом плане, поэтому часто это приводит к неправильной постановке морфологического диагноза и, как следствие, неправильной тактике лечения. Выявление предиктивных и прогностических маркеров, имеющих клиническую направленность, в данной группе пациентов крайне критично, так как показатели выживаемости находятся на низком уровне и не меняются на протяжении многих лет.
Цель исследования:
Определение клинической и молекулярно-генетической характеристики эмбриональных опухолей центральной нервной системы супратенториальной локализации у больных старше 18 лет.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости уровней экспрессий генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-α, VEGF, С-kit, β-тубулина, наличие мутации в генах IDH1 и IDH2 и ко-делеции 1p19qу пациентов с НБ-ЦНС и ГНБ-ЦНС;
2. Оценить влияние на безрецидивную и общую продолжительность жизни мутаций в генах IDH1 и IDH2 и ко-делеции 1p19qи экспрессии генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-α, VEGF, С-kit, β-тубулина в НБ-ЦНС и ГНБ-ЦНС;
3. Определить зависимость уровня экспрессии мРНК гена VEGF с накоплением контрастного вещества опухолью по данным дооперационной МРТ у больных с эмбриональными опухолями ЦНС;
4. Оценить влияние клинических параметров и проводимого лечения на безрецидивную и общую продолжительность жизниу пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС.
На данном этапе развития современной нейроонкологии диагностика эмбриональных опухолей ЦНС ограничивается гистологическими иммуногистохимическим исследованиями по причине отсутствия достоверных молекулярно-генетических маркеров. Эмбриональные опухоли ЦНС сложны в диагностическом плане, поэтому часто это приводит к неправильной постановке морфологического диагноза и, как следствие, неправильной тактике лечения. Выявление предиктивных и прогностических маркеров, имеющих клиническую направленность, в данной группе пациентов крайне критично, так как показатели выживаемости находятся на низком уровне и не меняются на протяжении многих лет.
Цель исследования:
Определение клинической и молекулярно-генетической характеристики эмбриональных опухолей центральной нервной системы супратенториальной локализации у больных старше 18 лет.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости уровней экспрессий генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-α, VEGF, С-kit, β-тубулина, наличие мутации в генах IDH1 и IDH2 и ко-делеции 1p19qу пациентов с НБ-ЦНС и ГНБ-ЦНС;
2. Оценить влияние на безрецидивную и общую продолжительность жизни мутаций в генах IDH1 и IDH2 и ко-делеции 1p19qи экспрессии генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-α, VEGF, С-kit, β-тубулина в НБ-ЦНС и ГНБ-ЦНС;
3. Определить зависимость уровня экспрессии мРНК гена VEGF с накоплением контрастного вещества опухолью по данным дооперационной МРТ у больных с эмбриональными опухолями ЦНС;
4. Оценить влияние клинических параметров и проводимого лечения на безрецидивную и общую продолжительность жизниу пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС.
В исследование был включен 31 пациент с супратенториальными эмбриональными опухолями в возрасте 18 лет и старше с разделением на две группы в зависимости от гистологического диагноза – НБ-ЦНС и ГНБ-ЦНС. Были определены уровни экспрессии генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-α, VEGF, С-kit, β-тубулина, а также наличие мутации в генах IDH1и IDH2 и ко-делеции 1p19q.
В исследовании был проведён анализ зависимости показателей продолжительности жизни (общей и безрецидивной) от проведенного лечения, экспрессии вышеуказанных генов, наличия мутации в генах IDH1/2 и ко-делеции 1p19q.В НБ-ЦНС экспрессия большинства генов чаще всего была низкой или средней. Высокий уровень экспрессии наблюдался только в гене βIII-тубулин 54% (7/13), в отличие от ЦНС-ГНБ, в которых преимущественно высокие уровни экспрессии выявлялись сразу в трех генах: PDGFR-α (54%, 7/13), VEGF (54%, 7/13) и βIII-тубулин (85%, 11/13).Статистически значимое влияние на безрецидивный интервал у больных с эмбриональными опухолями ЦНС оказал ген VEGF (p=0,006), и был близок к статистически значимым различиям ген ERCC1 (p=0,059), на общую продолжительность жизни оказали влияние три гена: ERCC1 (p=0,03), MGMT (p=0,029) и VEGF (p=0,002).Другие гены, TP, βIII-тубулин, PDGFR-α, С-kit, на БПЖ и ОПЖ влияния не оказали. Частота встречаемости мутаций в генах IDH1и IDH2 определялась у 17 больных с НБ-ЦНСи ЦНС-ГНБ. В 6 случаях была выявлена мутация в гене IDH1 (R132H), что составило 35% среди всех пациентов. Медианы БПЖ и ОПЖ в группе ГНБ-ЦНСбыли выше в 1,5–2 раза, если в опухоли была мутация; в группе НБ-ЦНС имеются данные только по БПЖ, которая была вдвое лучше у больных с мутацией в гене IDH1 (156 vs 74 нед.). Отсутствие статистической достоверности при значимых различиях в медианах выживаемости можно объяснить недостаточным числом больных с мутацией в обеих группах.
При анализе немногочисленных публикаций, в которых затрагивалось лечение эмбриональных опухолей ЦНС, был установлен факт, что единая тактика привведения пациентов отсутствует, и назначение терапии оставалось на усмотрение врача. В нашем исследовании у пациентов с ГНБ-ЦНС при проведении в первой линии ХТ темозоломидом (в отличии от назначения иной ХТ) удалось получить статистически достоверные различия (БПЖ – р=0,026, ОПЖ – р=0,025).Оценка роли ХТ в группе пациентов с НБ-ЦНС в данный момент невозможно, так как не достигнут 50% порог выживаемости. Однако медиана БПЖ была выше при терапии темозоломидом от 6 до 15 циклов и при проведении полихимиотерапии по схемам PCV/CV или винкристин+доксорубицин+эндоксан.
В рамках данного исследования больные получали краниоспинальное облучение только в 12,9% (4/31), что можно отнести к низкому показателю, учитывая склонность эмбриональных опухолей ЦНС к метастазированию по ликворопроводящим путям, особенно в группе ЦНС-ГНБ. Более высокие показатели БПЖ и ОПЖ в группе ЦНС-ГНБ, полученные при проведении краниоспинального облучения, представляются крайне важными с учетом указанной особенности ганглионейробластом ЦНС.
Анализируя накопление контрастного вещества на МРТ, было обнаружено, что в 71,4% случаев (20/28) опухоль копит контраст слабо или не копит совсем в отличие от других нейроэпителиальных опухолей с такой же степенью злокачественности (например, первичной глиобластомой). Поскольку сосудистый компонент, пролиферация сосудов и его эндотелия, в данной группе опухолей мог коррелировать с уровнем экспрессии уровня гена VEGF, была проведена его оценка. В результате была выявлена статистически значимая связь между низкой экспрессией гена VEGF и отсутствием пролиферации сосудов в опухоли, а также отсутствием пролиферации эндотелия в общей группе (p=0,0013 и p=0,01 соответственно). Кроме того, низкий уровень экспрессии гена VEGF соответствовал слабому накоплению контрастного вещества по данным МРТ или отсутствию накопления контраста опухолью, как среди больных с ЦНС-ГНБ, так и для всех пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС (p=0,04 и p=0,008 соответственно). Исходя из этого, можно сделать вывод, что слабое накопление контраста или его отсутствие нельзя относить к косвенному признаку доброкачественности новообразования. Согласно результатам нашей работы можно отметить более агрессивное течение заболевания у пациентов с ГНБ-ЦНС по сравнению с НБ-ЦНС. У одной четверти (25%) больных с ГНБ-ЦНС на момент первичной диагностики (МРТ с контрастом) было выявлено многоочаговое поражение головного мозга (4 vs 0) (табл. 1). Обращает на себя внимание и несколько большая частота отсевов по ликворопроводящим путям в группе с ГНБ-ЦНСпо сравнению с НБ-ЦНС(14% vs 8%), что свидетельствует о необходимости проведения краниоспинального облучения у больных ганглионейробластомой ЦНС. При сборе семейного онкологического анамнеза у 18 пациентов было обнаружено, что в 72,2% он был отягощен различными онкологическими заболеваниями у кровных родственников; данная зависимость не встречалась при анализе публикаций, посвящённых эмбриональным опухолям ЦНС супратенториальной локализации.
На данном этапе современной нейроонкологии можно проследить тенденцию к персонификации лечения злокачественных новообразований. Опубликованная в 2016 году классификация ВОЗ опухолей центральной нервной системы ознаменовала вступление в новую эпоху, когда в её основу положено не только гистологическое строение того или иного новообразования, но и его наиболее значимая молекулярно-генетическая характеристика или хромосомная аберрация. Возможно, при дальнейшем исследовании эмбриональных опухолей ЦНС супратенториальной локализации будут выявлены молекулярные подтипы и определены соответствующие стандарты лечения, что кардинальным образом может изменить показатели выживаемости в лучшую сторону. Экспериментальная сторона изучения процессов опухолевого развития эмбриональных опухолей с выявлением ключевых генетических поломок может нести не только общетеоретический интерес, но может быть важно и с практической точки зрения.
В исследовании был проведён анализ зависимости показателей продолжительности жизни (общей и безрецидивной) от проведенного лечения, экспрессии вышеуказанных генов, наличия мутации в генах IDH1/2 и ко-делеции 1p19q.В НБ-ЦНС экспрессия большинства генов чаще всего была низкой или средней. Высокий уровень экспрессии наблюдался только в гене βIII-тубулин 54% (7/13), в отличие от ЦНС-ГНБ, в которых преимущественно высокие уровни экспрессии выявлялись сразу в трех генах: PDGFR-α (54%, 7/13), VEGF (54%, 7/13) и βIII-тубулин (85%, 11/13).Статистически значимое влияние на безрецидивный интервал у больных с эмбриональными опухолями ЦНС оказал ген VEGF (p=0,006), и был близок к статистически значимым различиям ген ERCC1 (p=0,059), на общую продолжительность жизни оказали влияние три гена: ERCC1 (p=0,03), MGMT (p=0,029) и VEGF (p=0,002).Другие гены, TP, βIII-тубулин, PDGFR-α, С-kit, на БПЖ и ОПЖ влияния не оказали. Частота встречаемости мутаций в генах IDH1и IDH2 определялась у 17 больных с НБ-ЦНСи ЦНС-ГНБ. В 6 случаях была выявлена мутация в гене IDH1 (R132H), что составило 35% среди всех пациентов. Медианы БПЖ и ОПЖ в группе ГНБ-ЦНСбыли выше в 1,5–2 раза, если в опухоли была мутация; в группе НБ-ЦНС имеются данные только по БПЖ, которая была вдвое лучше у больных с мутацией в гене IDH1 (156 vs 74 нед.). Отсутствие статистической достоверности при значимых различиях в медианах выживаемости можно объяснить недостаточным числом больных с мутацией в обеих группах.
При анализе немногочисленных публикаций, в которых затрагивалось лечение эмбриональных опухолей ЦНС, был установлен факт, что единая тактика привведения пациентов отсутствует, и назначение терапии оставалось на усмотрение врача. В нашем исследовании у пациентов с ГНБ-ЦНС при проведении в первой линии ХТ темозоломидом (в отличии от назначения иной ХТ) удалось получить статистически достоверные различия (БПЖ – р=0,026, ОПЖ – р=0,025).Оценка роли ХТ в группе пациентов с НБ-ЦНС в данный момент невозможно, так как не достигнут 50% порог выживаемости. Однако медиана БПЖ была выше при терапии темозоломидом от 6 до 15 циклов и при проведении полихимиотерапии по схемам PCV/CV или винкристин+доксорубицин+эндоксан.
В рамках данного исследования больные получали краниоспинальное облучение только в 12,9% (4/31), что можно отнести к низкому показателю, учитывая склонность эмбриональных опухолей ЦНС к метастазированию по ликворопроводящим путям, особенно в группе ЦНС-ГНБ. Более высокие показатели БПЖ и ОПЖ в группе ЦНС-ГНБ, полученные при проведении краниоспинального облучения, представляются крайне важными с учетом указанной особенности ганглионейробластом ЦНС.
Анализируя накопление контрастного вещества на МРТ, было обнаружено, что в 71,4% случаев (20/28) опухоль копит контраст слабо или не копит совсем в отличие от других нейроэпителиальных опухолей с такой же степенью злокачественности (например, первичной глиобластомой). Поскольку сосудистый компонент, пролиферация сосудов и его эндотелия, в данной группе опухолей мог коррелировать с уровнем экспрессии уровня гена VEGF, была проведена его оценка. В результате была выявлена статистически значимая связь между низкой экспрессией гена VEGF и отсутствием пролиферации сосудов в опухоли, а также отсутствием пролиферации эндотелия в общей группе (p=0,0013 и p=0,01 соответственно). Кроме того, низкий уровень экспрессии гена VEGF соответствовал слабому накоплению контрастного вещества по данным МРТ или отсутствию накопления контраста опухолью, как среди больных с ЦНС-ГНБ, так и для всех пациентов с эмбриональными опухолями ЦНС (p=0,04 и p=0,008 соответственно). Исходя из этого, можно сделать вывод, что слабое накопление контраста или его отсутствие нельзя относить к косвенному признаку доброкачественности новообразования. Согласно результатам нашей работы можно отметить более агрессивное течение заболевания у пациентов с ГНБ-ЦНС по сравнению с НБ-ЦНС. У одной четверти (25%) больных с ГНБ-ЦНС на момент первичной диагностики (МРТ с контрастом) было выявлено многоочаговое поражение головного мозга (4 vs 0) (табл. 1). Обращает на себя внимание и несколько большая частота отсевов по ликворопроводящим путям в группе с ГНБ-ЦНСпо сравнению с НБ-ЦНС(14% vs 8%), что свидетельствует о необходимости проведения краниоспинального облучения у больных ганглионейробластомой ЦНС. При сборе семейного онкологического анамнеза у 18 пациентов было обнаружено, что в 72,2% он был отягощен различными онкологическими заболеваниями у кровных родственников; данная зависимость не встречалась при анализе публикаций, посвящённых эмбриональным опухолям ЦНС супратенториальной локализации.
На данном этапе современной нейроонкологии можно проследить тенденцию к персонификации лечения злокачественных новообразований. Опубликованная в 2016 году классификация ВОЗ опухолей центральной нервной системы ознаменовала вступление в новую эпоху, когда в её основу положено не только гистологическое строение того или иного новообразования, но и его наиболее значимая молекулярно-генетическая характеристика или хромосомная аберрация. Возможно, при дальнейшем исследовании эмбриональных опухолей ЦНС супратенториальной локализации будут выявлены молекулярные подтипы и определены соответствующие стандарты лечения, что кардинальным образом может изменить показатели выживаемости в лучшую сторону. Экспериментальная сторона изучения процессов опухолевого развития эмбриональных опухолей с выявлением ключевых генетических поломок может нести не только общетеоретический интерес, но может быть важно и с практической точки зрения.