Определения, обозначения и сокращения 5
Введение 7
1 Литературный обзор 9
1.1 PROTAC - новая фармакология 9
1.2 Фармакокинетика и ADMET характеристики PROTACs 14
1.3 Способы определения липофильности 21
1.4 Общая характеристика E3 лигазы цереблона 26
1.5 Лиганды к CRBN 29
1.6 Способы синтеза лигандов к CRBN 33
2 Результаты и их обсуждение 40
3 Экспериментальная часть 50
3.1 Реагенты и оборудование 50
3.2 Методика проведения эксперимента 50
3.3 Определение значения фактора удерживания 51
3.4 Расчет физико-химических свойств in silico 52
Заключение 53
Список используемой литературы 54
Приложение А Графики зависимостей фактора удерживания исследуемых соединений от доли метанола в подвижной фазе 63
Приложение Б Физико-химические свойства, рассчитанные in silico 73
Разработка лекарственных препаратов - трудоемкий и дорогостоящий процесс. При разработке новых биологически активных веществ важным этапом является начальный отбор потенциальных молекул, с последующим их тестированием на активность против биохимических мишеней. Только в результате данной процедуры выбираются наиболее перспективные кандидаты для дальнейшей разработки. При разработке также важно учитывать физико-химические свойства соединений. На начальных этапах разработки пользуются эмпирическим правилом Липински, которое помогает определить, насколько молекула, которая проявляет благоприятное биологическое воздействие, соответствует лекарству для перорального введения.
Одним из ключевых параметров, которые рассматривают при поиске биологически активных веществ, является их коэффициент распределения logP. Согласно вышеупомянутому правилу, кандидаты в лекарственные препараты должны обладать липофильностью <5. С помощью данного показателя возможно спрогнозировать биодоступность и предсказать возможный терапевтический эффект на организм.
В современной фармакологической индустрии привлекательной и перспективной терапевтической стратегей являются PROTAC. Эти соединения позволяют нацеливаться на широкий спектр аберрантно гиперактивных ферментов, что помогает в борьбе с разными заболеваниями. Но нерешенным остается вопрос с физико-химическими свойствами, так как PROTAC зачастую имеют плохую биодоступность, что побуждает исследователей оптимизировать их.
Цель работы: определение экспериментальных значений липофильности новых лигандов цереблона.
Задачи работы:
- Методом ОФ ВЭЖХ определить логарифмы коэффициента удерживания новых лигандов цереблона при различном соотношении метанол-вода.
- По полученным данным определить значение фактора удерживания при 100%-ом содержании воды в подвижной фазе.
- Используя справочную литературу и экспериментальные данные веществ-стандартов вывести уравнение, связывающее logP с фактором удерживания. Рассчитать значения липофильности для исследуемых соединений.
- Сопоставить полученные экспериментальные значения с рассчитанными in silico.
По результатам проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. Проведен обзор соответствующей литературы, представлены классические способы определения липофильности, как одной из составляющих ADME характеристик. Данный показатель предсказывает растворимость соединений, что является важным требованием при разработке фармацевтической продукции.
2. Методом ОФ ВЭЖХ определены значения логарифмов факторов удерживания производных фталимида при различных объемных соотношениях подвижной фазы.
3. По полученным результатам рассчитаны значения факторов удерживания, экстраполированные на нулевое содержание метанола в подвижной фазе.
4. Выведено уравнение зависимости логарифма коэффициента распределения от логарифма фактора удерживания при нулевом содержании метанола: log P0/w= 0,9729 log(fc0) + 0,5454
5. Были рассчитаны значения липофильности in silicoдля новых лигандов цереблона. Было выявлено, что в целом полученные экспериментальные данные сопоставимы с расчетными, что позволяет сделать вывод о применимости данного метода для расчета липофильности в отношении производных фталимида.
6. Соединения, содержащие в фенильном фрагменте заместители в пара-положении обладают большим значением липофильности, в следствие большей гидрофобной поверхности. Производные глутаримида с алкильными заместителями имеют меньшие значения липофильности, что позволит оптимизировать их, с большей вероятностью получения итоговой молекулы PROTAC со значением липофильности <5.
