
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

Молекулярное моделирование тройного комплекса BRD4-PROTAC-CRBN

Работа №	140622
Тип работы	Бакалаврская работа
Предмет	фармацевтика
Объем работы	72
Год сдачи	2023
Стоимость	4640 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	41

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

Аннотация 2
Введение 7
1 Литературный обзор 8
1.1 История открытия PROTAC 8
1.2 Преимущества PROTAC 18
1.2.1 Деградация «нелекарственных» белков 20
1.2.2 Улучшение избирательности и специфичности 21
1.2.3 Каталитический механизм действия (MOA) 22
1.2.4 Устранение накопления лекарственных мишеней 22
1.3 Подходы к in silico дизайну PROTAC 23
1.3.1 Генерация библиотек PROTAC: конструирование линкеров 24
1.3.2 Предсказание физико-химических свойств PROTAC 26
1.3.3 Ранжирование библиотек PROTAC: предсказание структуры тройного
комплекса 27
2 Обсуждение результатов 33
2.1 Protein Degrader Sampler 33
2.2 Валидация алгоритма 37
2.3 Дизайн линкеров 44
2.4 Индуцированная стыковка как способ повышения точности работы алгоритма 50
3 Экспериментальная часть 57
3.1 Компьютерное моделирование 57
3.1.1 Подготовка белков 57
3.1.2 Подготовка лигандов 57
3.1.3 Индуцированный докинг 57
3.1.4 Protein Degrader Sampler 58
Заключение: 59
Список используемой литературы и используемых источников 60

Введение

Технология химер, направленных на протеолиз, в последние годы стала новой терапевтической надеждой. PROTAC представляют собой гетеробифункциональные молекулы, которые разрушают белки-мишени, рекрутируя для этого убиквитин-протеасомную систему. В отличие от небольших молекул, модулирующих активность мишени путем оккупации активного сайта, химерные деградеры «ингибируют» всю биологическую функцию целевого белка, вызывая его протеасомную деградацию. PROTAC представляют собой инструмент, позволяющий действовать против представителей «неуловимого» протеома, активность трудно регулировать классическими маломолекулярными агентами: факторов транскрипции, ядерных и каркасных белков. В настоящее время PROTAC успешно деградируют различные мишени, такие как BTK, BRD4,ER, STAT3, IRAK4, Tau и т. д. ARV-110 и ARV-471, деградеры ЛК уже продемонстрировали превосходную эффективность в клинических испытаниях фазы II в качестве препаратов для борьбы с раком простаты. Тем не менее, многие аспекты, касающиеся данной концепции еще предстоит изучить: например, как рационально разработать эффективный PROTAC и оптимизировать его, чтобы он был эффективен при пероральном введении?
Несмотря на то, что еще предстоит преодолеть много препятствий и проблем, PROTAC обладают большим терапевтическим потенциалом и уникальными преимуществами. Считается, что с развитием технологий и углублением исследований, дизайн и синтез PROTAC будут постепенно оптимизироваться и совершенствоваться, что в конечном итоге откроет новый путь для лечения различных заболеваний. Одним словом, технология PROTAC не только предоставляет мощный инструмент для исследований в области медицинской и фармацевтической химии, но и дает большие надежды на разработку клинических лекарств в будущем.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
- проведено тестирование Protein Degrader Sampler - оригинального алгоритма Schrodinger, разработанного для получения возможных тройных комплексов POI-PROTAC-E3. Исследована способность генерировать структуры, близкие к референтной (dBET6, PDB ID:6BOY) при всех доступных параметрах конформационного поиска (Монте-Карло, низкомодовый поиск, фрагментное построение ConfGen и геометрия расстояний RDKit), а также различных ограничениях на столкновения; стохастический поиск методом Монте-Карло при дистанции соударений 0.7 А (мягкие) и 1.4 А (жесткие) между Ca атомами основной цепи является оптимальным выбором;
- ранжирование по значениям энергий полученных комплексов (PIPER Pose Energy) не позволяет однозначно идентифицировать позы, близкие к кристаллической, однако тем не менее, алгоритм генерирует пул структур, обогащенных истинными решениями;
- в случае использования библиотеки деградеров с различными линкерами, анализ числа структур, идентифицируемых рабочим процессом при мягких и жестких ограничениях, однозначно позволяет ответить на вопрос о возможности образования тройного комплекса, а также косвенно судить об эффективной длине линкера;
- использование полученных в ходе IF-стыковки структур, индуцированных связыванием рекрутера, модифицированного добавлением фрагмента линкера в соответствующей точке крепления, позволяет увеличить точность работы алгоритма.

Литература

1. Sakamoto K. M. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation / K. M. Sakamoto, K. B. Kim, A. Kumagai et al.// Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - Vol. 98. - №. 15. - P. 8554-8559.
2. Schneekloth A. R. Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics / A. R. Schneekloth, M. Pucheault, H. S. Tae et al. // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2008. - Vol. 18. - №. 22. - P. 5904-5908.
3. Yao T. Recent advances in PROTACs for drug targeted protein research / T. Yao, H. Xiao, H. Wang et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23. - №. 18. - P. 10328.
4. Buckley D. L. Small-Molecule Control of Intracellular Protein Levels through Modulation of the Ubiquitin Proteasome System / D. L. Buckley, C. M. Crews // Angewandte Chemie International Edition. - 2014. - Vol. 53. - №. 9. - P. 2312-2330.
5. Gadd M. S. Structural basis of PROTAC cooperative recognition for selective protein degradation / M. S. Gadd, A. Testa, X. Lucas et al. // Nature chemical biology. - 2017. - Vol. 13. - №. 5. - P. 514-521.
6. Finley D. Recognition and processing of ubiquitin-protein conjugates by the proteasome / D. Finley // Annual review of biochemistry. - 2009. - Vol. 78. - P. 477-513.
7. Hipp M. S. The proteostasis network and its decline in ageing / M. S. Hipp, P. Kasturi, F. U. Hartl // Nature reviews Molecular cell biology. - 2019. - Vol. 20. - №. 7. - P. 421-435.
8. Kliza K. Resolving the complexity of ubiquitin networks / K. Kliza, K. Husnjak // Frontiers in Molecular Biosciences. - 2020. - Vol. 7. - P. 21.
9. Konstantinidou M. PROTACs-a game-changing technology / M. Konstantinidou, J. Li, B. Zhang et al. // Expert opinion on drug discovery. - 2019. - Vol. 14. - №. 12. - P. 1255-1268.
10. Cromm P. M. Targeted protein degradation: from chemical biology to drug discovery / P. M. Cromm, C. M. Crews // Cell chemical biology. - 2017. - Vol. 24. - №. 9. - P. 1181-1190.
11. Hu Z. Recent developments in PROTAC-mediated protein degradation: from bench to clinic / Z. Hu, C. M. Crews // ChemBioChem. - 2022. - Vol. 23. - №. 2. - P. e202100270.
12. Komander D. The ubiquitin code / D. Komander, M. Rape // Annual review of biochemistry. - 2012. - Vol. 81. - P. 203-229.
13. Chen Y. The application of ubiquitin ligases in the PROTAC drug design / Y. Chen, J. Jin // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. - 2020. - Vol. 52. - №. 7.
- P. 776-790.
14. Burslem G. M. Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery / G. M. Burslem, C. M. Crews // Cell. - 2020. - Vol. 181. - №. 1. - P. 102-114.
15. Salami J. Waste disposal—An attractive strategy for cancer therapy / J. Salami, C. M. Crews // Science. - 2017. - Vol. 355. - №. 6330. - P. 1163-1167...(119)