📄Работа №140622
Тема: Молекулярное моделирование тройного комплекса BRD4-PROTAC-CRBN
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
фармацевтика
Объем:
72 листов
Год:
2023
Просмотров:
234
4640
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация 2
Введение 7
1 Литературный обзор 8
1.1 История открытия PROTAC 8
1.2 Преимущества PROTAC 18
1.2.1 Деградация «нелекарственных» белков 20
1.2.2 Улучшение избирательности и специфичности 21
1.2.3 Каталитический механизм действия (MOA) 22
1.2.4 Устранение накопления лекарственных мишеней 22
1.3 Подходы к in silico дизайну PROTAC 23
1.3.1 Генерация библиотек PROTAC: конструирование линкеров 24
1.3.2 Предсказание физико-химических свойств PROTAC 26
1.3.3 Ранжирование библиотек PROTAC: предсказание структуры тройного
комплекса 27
2 Обсуждение результатов 33
2.1 Protein Degrader Sampler 33
2.2 Валидация алгоритма 37
2.3 Дизайн линкеров 44
2.4 Индуцированная стыковка как способ повышения точности работы алгоритма 50
3 Экспериментальная часть 57
3.1 Компьютерное моделирование 57
3.1.1 Подготовка белков 57
3.1.2 Подготовка лигандов 57
3.1.3 Индуцированный докинг 57
3.1.4 Protein Degrader Sampler 58
Заключение: 59
Список используемой литературы и используемых источников 60
Введение 7
1 Литературный обзор 8
1.1 История открытия PROTAC 8
1.2 Преимущества PROTAC 18
1.2.1 Деградация «нелекарственных» белков 20
1.2.2 Улучшение избирательности и специфичности 21
1.2.3 Каталитический механизм действия (MOA) 22
1.2.4 Устранение накопления лекарственных мишеней 22
1.3 Подходы к in silico дизайну PROTAC 23
1.3.1 Генерация библиотек PROTAC: конструирование линкеров 24
1.3.2 Предсказание физико-химических свойств PROTAC 26
1.3.3 Ранжирование библиотек PROTAC: предсказание структуры тройного
комплекса 27
2 Обсуждение результатов 33
2.1 Protein Degrader Sampler 33
2.2 Валидация алгоритма 37
2.3 Дизайн линкеров 44
2.4 Индуцированная стыковка как способ повышения точности работы алгоритма 50
3 Экспериментальная часть 57
3.1 Компьютерное моделирование 57
3.1.1 Подготовка белков 57
3.1.2 Подготовка лигандов 57
3.1.3 Индуцированный докинг 57
3.1.4 Protein Degrader Sampler 58
Заключение: 59
Список используемой литературы и используемых источников 60
📖 Введение
Технология химер, направленных на протеолиз, в последние годы стала новой терапевтической надеждой. PROTAC представляют собой гетеробифункциональные молекулы, которые разрушают белки-мишени, рекрутируя для этого убиквитин-протеасомную систему. В отличие от небольших молекул, модулирующих активность мишени путем оккупации активного сайта, химерные деградеры «ингибируют» всю биологическую функцию целевого белка, вызывая его протеасомную деградацию. PROTAC представляют собой инструмент, позволяющий действовать против представителей «неуловимого» протеома, активность трудно регулировать классическими маломолекулярными агентами: факторов транскрипции, ядерных и каркасных белков. В настоящее время PROTAC успешно деградируют различные мишени, такие как BTK, BRD4,ER, STAT3, IRAK4, Tau и т. д. ARV-110 и ARV-471, деградеры ЛК уже продемонстрировали превосходную эффективность в клинических испытаниях фазы II в качестве препаратов для борьбы с раком простаты. Тем не менее, многие аспекты, касающиеся данной концепции еще предстоит изучить: например, как рационально разработать эффективный PROTAC и оптимизировать его, чтобы он был эффективен при пероральном введении?
Несмотря на то, что еще предстоит преодолеть много препятствий и проблем, PROTAC обладают большим терапевтическим потенциалом и уникальными преимуществами. Считается, что с развитием технологий и углублением исследований, дизайн и синтез PROTAC будут постепенно оптимизироваться и совершенствоваться, что в конечном итоге откроет новый путь для лечения различных заболеваний. Одним словом, технология PROTAC не только предоставляет мощный инструмент для исследований в области медицинской и фармацевтической химии, но и дает большие надежды на разработку клинических лекарств в будущем.
Несмотря на то, что еще предстоит преодолеть много препятствий и проблем, PROTAC обладают большим терапевтическим потенциалом и уникальными преимуществами. Считается, что с развитием технологий и углублением исследований, дизайн и синтез PROTAC будут постепенно оптимизироваться и совершенствоваться, что в конечном итоге откроет новый путь для лечения различных заболеваний. Одним словом, технология PROTAC не только предоставляет мощный инструмент для исследований в области медицинской и фармацевтической химии, но и дает большие надежды на разработку клинических лекарств в будущем.
✅ Заключение
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
- проведено тестирование Protein Degrader Sampler - оригинального алгоритма Schrodinger, разработанного для получения возможных тройных комплексов POI-PROTAC-E3. Исследована способность генерировать структуры, близкие к референтной (dBET6, PDB ID:6BOY) при всех доступных параметрах конформационного поиска (Монте-Карло, низкомодовый поиск, фрагментное построение ConfGen и геометрия расстояний RDKit), а также различных ограничениях на столкновения; стохастический поиск методом Монте-Карло при дистанции соударений 0.7 А (мягкие) и 1.4 А (жесткие) между Ca атомами основной цепи является оптимальным выбором;
- ранжирование по значениям энергий полученных комплексов (PIPER Pose Energy) не позволяет однозначно идентифицировать позы, близкие к кристаллической, однако тем не менее, алгоритм генерирует пул структур, обогащенных истинными решениями;
- в случае использования библиотеки деградеров с различными линкерами, анализ числа структур, идентифицируемых рабочим процессом при мягких и жестких ограничениях, однозначно позволяет ответить на вопрос о возможности образования тройного комплекса, а также косвенно судить об эффективной длине линкера;
- использование полученных в ходе IF-стыковки структур, индуцированных связыванием рекрутера, модифицированного добавлением фрагмента линкера в соответствующей точке крепления, позволяет увеличить точность работы алгоритма.
- проведено тестирование Protein Degrader Sampler - оригинального алгоритма Schrodinger, разработанного для получения возможных тройных комплексов POI-PROTAC-E3. Исследована способность генерировать структуры, близкие к референтной (dBET6, PDB ID:6BOY) при всех доступных параметрах конформационного поиска (Монте-Карло, низкомодовый поиск, фрагментное построение ConfGen и геометрия расстояний RDKit), а также различных ограничениях на столкновения; стохастический поиск методом Монте-Карло при дистанции соударений 0.7 А (мягкие) и 1.4 А (жесткие) между Ca атомами основной цепи является оптимальным выбором;
- ранжирование по значениям энергий полученных комплексов (PIPER Pose Energy) не позволяет однозначно идентифицировать позы, близкие к кристаллической, однако тем не менее, алгоритм генерирует пул структур, обогащенных истинными решениями;
- в случае использования библиотеки деградеров с различными линкерами, анализ числа структур, идентифицируемых рабочим процессом при мягких и жестких ограничениях, однозначно позволяет ответить на вопрос о возможности образования тройного комплекса, а также косвенно судить об эффективной длине линкера;
- использование полученных в ходе IF-стыковки структур, индуцированных связыванием рекрутера, модифицированного добавлением фрагмента линкера в соответствующей точке крепления, позволяет увеличить точность работы алгоритма.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.