Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Молекулярный дизайн ингибиторов PI3K-киназы

Работа №140503

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

фармацевтика

Объем работы171
Год сдачи2023
Стоимость4750 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
39
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Аннотация 2
Введение 7
1 Литературный обзор 8
1.1 Характеристика фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) 8
1.2 Молекулярный докинг 13
1.3 Подходы к дизайну и синтезу ингибиторов PI3K 24
2 Результаты и их обсуждение 42
2.1 Выбор белковых мишеней 42
2.2 Аннотирование библиотек 44
2.3 Нативный докинг 48
2.4 Виртуальный скрининг и его результаты 57
2.5 Результат in vitroисследования 75
3 Экспериментальная часть 79
3.1 Компьютерное моделирование 79
3.2 Биологические испытания 81
Заключение 83
Список используемой литературы 84
Приложение А Результаты виртуального скрининга 91

В настоящий момент одним из приоритетных направлений медицинской химии является поиск и разработка низкомолекулярных ингибиторов протеинказ. Отличным примером таких соединений могут послужить высокоэффективные ингибиторы PI3K. Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и ее сигнальный каскад PI3K/AKT/mTOR играет важную роль в пролиферации, дифференцировке клеток, метаболизме, выживании и ангиогенезе.
В результате возникновения лекарственной резистентности ингибиторы PI3K теряют свою эффективность. Вследствие этого существует необходимость в поиске и разработке новых ингибиторов, нацеленных на фосфоинозитид-3-киназу и ее сигнальный путь. Благодаря молекулярному моделированию и молекулярному докингу можно найти способы решения данной проблемы.
Целью работы:
Молекулярный дизайн и поиск новых хемотипов ингибиторов PI3K среди library-in-houseколлекции соединений Центра медицинской химии.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
- подготовку и анализ различных кристаллических структур PI3K;
- подготовка комбинаторной библиотеки library-in-houseсоединений Центра медицинской химии;
- виртуальный скрининг библиотеки;
- анализ полученных результатов и оценка аффинности MMGBSA;
- проведение in vitroисследования.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Курсовые Статьи Диплом Рязань

По результатам проделанной работы можно прийти к следующему заключению:
- была проведена подготовка кристаллических комплексов и анализ режимов связывания различных ингибиторов РХЗКа; взаимодействие с остатком Val851 является ключевым, обусловливающее аффинность;
- проведен виртуальный скрининг 300 соединений, входящих в library¬in houseколлекцию различных киназных ингибиторов Центра медицинской химии. Стыковка осуществлялась в четыре различные структуры PI3Ka; в качестве лидирующих хемотипов были выделены соединения , содержащие дегидрохиназолиновый каркас (кластер 1);
- анализ результатов показал, что все хиты полностью воспроизводят режим связывания известных ингибиторов. обеспечивают парную связь с Val851, высокоэффективные гидрофобные взаимодействия центрального ядра и ароматических фрагментов, простирающихся на выходе из сайта с Trp770/Arg780;
- отобранные нами лидеры демонстрируют значение XP СЗсоге ккал/моль в диапазоне от -11.929 до -9.928 ккал/моль, что значительно лучше значений нативных лигандов, диапазон XP СЗсоге от - 9.504 до -7.491 ккал/моль; значение свободной энергии связывания, рассчитанное методом MMGBSA в среднем близко к нативному;
- проведен in vitroтест для выявленных хитов на клеточных линиях MDA-MB-231 и MDA-MB-175, цитотоксический эффект проявляло 17 соединений, которые содержат дегидрохиназолиновый (кластер 1), тиазольный (кластер 5), 1,3,4-оксадиазольный (кластер 7) и [1,2,4] триазоло [1,5-а] пиримидиновый каркас (кластер 9). Результат Hit Rate = 5.66%. Выявленные соединения могут стать отправными точками для дальнейшей оптимизации в ходе будущих научных проектов Центра медицинской химии в области разработки новых киназных ингибиторов.


1. Klempner S. J., Vo T. T., Myers A. P. The Phosphatidylinositol 3- Kinase Pathway in Human Malignancies // Targeted Therapy in Translational Cancer Research. - 2015. - P. 315 - 324.
2. Kriplani N. et al. Class I PI 3-kinases: Function and evolution // Advances in Biological Regulation. - 2015. - Vol. 59. - № 4. - P. 53 - 64.
3. Fruman D. A., Rommel C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities // Drug discovery. - 2014. - Vol. 13. - № 2. - P. 140 - 156.
4. Janku F., Yap T. A., Meric-Bernstam F. Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? // Clinical oncology. - 2018. - Vol. 15. - № 5. - P. 273 - 291.
5. Liu P. et al. Targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in cancer // Drug Discovery. - 2009. - Vol. 8 - № 8. - P. 627 - 644.
6. Vogt P. K. et al. Phosphatidylinositol 3-Kinase: The Oncoprotein. Phosphoinositide 3-Kinase in Health and Disease // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2010. - Vol. 347. - P. 79 - 104.
7. Gyori D. et al. Class (I) Phosphoinositide 3-Kinases in the Tumor Microenvironment // Cancers. - 2017. - Vol. 9. - № 24. - P. 12 - 22.
8. Yu X., Long Y. C., Shen H. M. Differential regulatory functions of three classes of phosphatidylinositol and phosphoinositide 3-kinases in autophagy // Autophagy. - 2015. - Vol. 11. - № 10. - P. 1711 - 1728.
9. Martinez-Marti A., Felip E. PI3K Pathway in NSCLC // Frontiers in Oncology. - 2012. - Vol. 1. - № 55. - P. 1 - 5.
10. Tan A. C. et al. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in non- small cell lung cancer (NSCLC) // Thoracic Cancer. - 2020. - Vol. 11. - № 3. - P. 511 - 518.
11. Ito Y. et al. Oncogenic activity of the regulatory subunit p850 of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - Vol. 111. - № 47. - P. 16826 - 16829.
12. Naderali E. et al. Regulation and modulation of PTEN activity // Molecular Biology Reports. - 2018. - Vol. 45. -№ 6. - P. 2869 - 2881.
13. Jafari M. et al. PI3K/AKT signaling pathway: Erythropoiesis and beyond // Journal of Cellular Physiology. - 2019. - Vol. 234. - № 3. - P. 2373 - 2385.
14. Dias. R. Molecular Docking Algorithms // Current Drug Targets. - 2008. - Vol. 9. - № 12. - P. 1040 - 1047.
15. Duran A., Zamora I., Pastor M. Suitability of GRIND-based principal properties for the description of molecular similarity and ligand-based virtual screening // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2009. - Vol. 49. - P. 2129 - 2138...(65)

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Подобные работы

Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Каталог работ (152537)

Новости

06.01.2018 Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров

Помощь в выполнении учебных и научных работ на заказ ОФОРМИТЬ ЗАКАЗ

дальше

»» Все новости

Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Заказать диплом

Приглашаем авторов студенчесчких работ


©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.