📄Работа №138749
Тема: Химическое пространство ковалентных ингибиторов E3-лигазы RNF4
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
химия
Объем:
63 листов
Год:
2023
Просмотров:
60
4700
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Аннотация 2
Определения, обозначения и сокращения 5
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Роль PROTAC в убиквитин- протеосомной системе 7
1.1.1 Белковая деградация 9
1.1.2 Классификация убиквитин-лигаз 10
1.2 Молекулярное строение и биологические функции лигазы 12
RNF4 12
1.2.1 Сигнальный путь, контролируемый RNF4 13
1.3 Молекулярное моделирование 15
1.3.1 Молекулярный докинг 16
1.3.2 Скоринговые функции 17
1.3.3 Ковалентный докинг 21
1.4 Лиганды RNF4, подходы к синтезу 23
2 Результаты и их обсуждение 28
2.1 Аннотирование и подготовка библиотеки 29
2.3 Ковалентный докинг виртуальной библиотеки 36
3 Экспериментальная часть 53
3.1 Компьютерное моделирование 53
3.1.1 Подготовка структур белка 53
3.1.2 Подготовка виртуальных библиотек 53
Заключение 55
Список используемой литературы 56
Определения, обозначения и сокращения 5
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Роль PROTAC в убиквитин- протеосомной системе 7
1.1.1 Белковая деградация 9
1.1.2 Классификация убиквитин-лигаз 10
1.2 Молекулярное строение и биологические функции лигазы 12
RNF4 12
1.2.1 Сигнальный путь, контролируемый RNF4 13
1.3 Молекулярное моделирование 15
1.3.1 Молекулярный докинг 16
1.3.2 Скоринговые функции 17
1.3.3 Ковалентный докинг 21
1.4 Лиганды RNF4, подходы к синтезу 23
2 Результаты и их обсуждение 28
2.1 Аннотирование и подготовка библиотеки 29
2.3 Ковалентный докинг виртуальной библиотеки 36
3 Экспериментальная часть 53
3.1 Компьютерное моделирование 53
3.1.1 Подготовка структур белка 53
3.1.2 Подготовка виртуальных библиотек 53
Заключение 55
Список используемой литературы 56
📖 Введение
Целенаправленная деградация белка (TPD) - быстро развивающаяся область химической биологии и разработки лекарств. В качестве технологии, открывающей этот путь, химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), состоят из двух фрагментов, соединенных линкером, и индуцируют образование тройного комплекса путем одновременного связывания лигазы E3 и целевого белка, что приводит к убиквитинированию и деградации целевого белка [1].
Современное искусство открытия и разработки новых лекарств основано на необратимых ингибиторах. Ковалентное ингибирование - это стратегия, которая используется для достижения необратимого ингибирования. Необратимые ингибиторы взаимодействуют со своими мишенями в зависимости от времени, и реакция протекает до завершения, а не до равновесия [2].
Ковалентные ингибиторы обладают некоторыми значительными преимуществами по сравнению с нековалентными ингибиторами, такими как ковалентные боеголовки, которые могут нацеливаться на редкие, неконсервативные остатки определенного целевого белка, и, таким образом, привели к разработке высокоселективных ингибиторов, ковалентные ингибиторы могут быть эффективны для нацеливания на белки с неглубоким расщеплением связывания. [2].
Цель работы: поиск новых рекрутеров для Е3-лигазы RNF4 с помощью методов ковалентного докинга.
Для достижения данной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Отбор и подготовка белковых структур RNF4;
2. Выбор, подготовка и аннотирование коммерческой библиотеки ковалентных лигандов;
3. Проведение ковалентного докинга и анализ полученных результатов.
Современное искусство открытия и разработки новых лекарств основано на необратимых ингибиторах. Ковалентное ингибирование - это стратегия, которая используется для достижения необратимого ингибирования. Необратимые ингибиторы взаимодействуют со своими мишенями в зависимости от времени, и реакция протекает до завершения, а не до равновесия [2].
Ковалентные ингибиторы обладают некоторыми значительными преимуществами по сравнению с нековалентными ингибиторами, такими как ковалентные боеголовки, которые могут нацеливаться на редкие, неконсервативные остатки определенного целевого белка, и, таким образом, привели к разработке высокоселективных ингибиторов, ковалентные ингибиторы могут быть эффективны для нацеливания на белки с неглубоким расщеплением связывания. [2].
Цель работы: поиск новых рекрутеров для Е3-лигазы RNF4 с помощью методов ковалентного докинга.
Для достижения данной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Отбор и подготовка белковых структур RNF4;
2. Выбор, подготовка и аннотирование коммерческой библиотеки ковалентных лигандов;
3. Проведение ковалентного докинга и анализ полученных результатов.
✅ Заключение
Разработка рекрутеров RNF4 является перспективным направлением медицинской химии. Убиквитилирование регулирует важные для развития рака сигнальные пути и во многих случаях нацеливает белки на деградацию. Биологически RNF4 усиливает фенотип опухоли и необходим для пролиферации и выживания агрессивных раковых клеток, а ее экспрессия потенцирует онкогенез в культуре.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• проведен ковалентный докинг виртуальной библиотеки соединений (542 соединения), содержащих хлорацетамидные фрагменты в качестве ковалентно-реактивных групп. Для сравнения результатов стыковки осуществлено моделирование связывания известного лиганда RNF4 - нам удалось воспроизвести опубликованный режим связывания на поверхности лигазы;
• в качестве потенциальных рекрутеров отобраны 9 соединений, обеспечивающие схожую с нативным лигандом ориентацию. Они показывают скоринг лучше, чем у нативный лиганд. Значения CovDock affinity (диапазон 1.993-2.319 ккал/моль) и Prime Energy (4393.04-4483.33 ккал/моль), а у нативного CovDock affinity = -1.927 ккал/моль и Prime Energy = -3544.93 ккал/моль. Значение свободной энергии связывания MM GBSA □ Gbind по сравнению с нативным выше у соединений ZE09-1329, V002-0745, ZE09-0733, Y020-9951;
• отобранные соединения потенциально содержат удобные точки и векторы коньюгации линкеров. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей модификации структуры найденных соединений, с целью создания новых PROTAC.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• проведен ковалентный докинг виртуальной библиотеки соединений (542 соединения), содержащих хлорацетамидные фрагменты в качестве ковалентно-реактивных групп. Для сравнения результатов стыковки осуществлено моделирование связывания известного лиганда RNF4 - нам удалось воспроизвести опубликованный режим связывания на поверхности лигазы;
• в качестве потенциальных рекрутеров отобраны 9 соединений, обеспечивающие схожую с нативным лигандом ориентацию. Они показывают скоринг лучше, чем у нативный лиганд. Значения CovDock affinity (диапазон 1.993-2.319 ккал/моль) и Prime Energy (4393.04-4483.33 ккал/моль), а у нативного CovDock affinity = -1.927 ккал/моль и Prime Energy = -3544.93 ккал/моль. Значение свободной энергии связывания MM GBSA □ Gbind по сравнению с нативным выше у соединений ZE09-1329, V002-0745, ZE09-0733, Y020-9951;
• отобранные соединения потенциально содержат удобные точки и векторы коньюгации линкеров. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей модификации структуры найденных соединений, с целью создания новых PROTAC.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🖼 Скриншоты
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.