Химическое пространство ковалентных ингибиторов E3-лигазы RNF4,

Содержание

Аннотация 2
Определения, обозначения и сокращения 5
Введение 6
1 Литературный обзор 7
1.1 Роль PROTAC в убиквитин- протеосомной системе 7
1.1.1 Белковая деградация 9
1.1.2 Классификация убиквитин-лигаз 10
1.2 Молекулярное строение и биологические функции лигазы 12
RNF4 12
1.2.1 Сигнальный путь, контролируемый RNF4 13
1.3 Молекулярное моделирование 15
1.3.1 Молекулярный докинг 16
1.3.2 Скоринговые функции 17
1.3.3 Ковалентный докинг 21
1.4 Лиганды RNF4, подходы к синтезу 23
2 Результаты и их обсуждение 28
2.1 Аннотирование и подготовка библиотеки 29
2.3 Ковалентный докинг виртуальной библиотеки 36
3 Экспериментальная часть 53
3.1 Компьютерное моделирование 53
3.1.1 Подготовка структур белка 53
3.1.2 Подготовка виртуальных библиотек 53
Заключение 55
Список используемой литературы 56

Введение

Целенаправленная деградация белка (TPD) - быстро развивающаяся область химической биологии и разработки лекарств. В качестве технологии, открывающей этот путь, химеры, нацеленные на протеолиз (PROTAC), состоят из двух фрагментов, соединенных линкером, и индуцируют образование тройного комплекса путем одновременного связывания лигазы E3 и целевого белка, что приводит к убиквитинированию и деградации целевого белка [1].
Современное искусство открытия и разработки новых лекарств основано на необратимых ингибиторах. Ковалентное ингибирование - это стратегия, которая используется для достижения необратимого ингибирования. Необратимые ингибиторы взаимодействуют со своими мишенями в зависимости от времени, и реакция протекает до завершения, а не до равновесия [2].
Ковалентные ингибиторы обладают некоторыми значительными преимуществами по сравнению с нековалентными ингибиторами, такими как ковалентные боеголовки, которые могут нацеливаться на редкие, неконсервативные остатки определенного целевого белка, и, таким образом, привели к разработке высокоселективных ингибиторов, ковалентные ингибиторы могут быть эффективны для нацеливания на белки с неглубоким расщеплением связывания. [2].
Цель работы: поиск новых рекрутеров для Е3-лигазы RNF4 с помощью методов ковалентного докинга.
Для достижения данной цели нами были поставлены следующие задачи:
1. Отбор и подготовка белковых структур RNF4;
2. Выбор, подготовка и аннотирование коммерческой библиотеки ковалентных лигандов;
3. Проведение ковалентного докинга и анализ полученных результатов.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

КУРСОВЫЕ СТАТЬИ ВКР

Заключение

Разработка рекрутеров RNF4 является перспективным направлением медицинской химии. Убиквитилирование регулирует важные для развития рака сигнальные пути и во многих случаях нацеливает белки на деградацию. Биологически RNF4 усиливает фенотип опухоли и необходим для пролиферации и выживания агрессивных раковых клеток, а ее экспрессия потенцирует онкогенез в культуре.
По результатам проделанной работы можно сделать следующие выводы:
• проведен ковалентный докинг виртуальной библиотеки соединений (542 соединения), содержащих хлорацетамидные фрагменты в качестве ковалентно-реактивных групп. Для сравнения результатов стыковки осуществлено моделирование связывания известного лиганда RNF4 - нам удалось воспроизвести опубликованный режим связывания на поверхности лигазы;
• в качестве потенциальных рекрутеров отобраны 9 соединений, обеспечивающие схожую с нативным лигандом ориентацию. Они показывают скоринг лучше, чем у нативный лиганд. Значения CovDock affinity (диапазон 1.993-2.319 ккал/моль) и Prime Energy (4393.04-4483.33 ккал/моль), а у нативного CovDock affinity = -1.927 ккал/моль и Prime Energy = -3544.93 ккал/моль. Значение свободной энергии связывания MM GBSA □ Gbind по сравнению с нативным выше у соединений ZE09-1329, V002-0745, ZE09-0733, Y020-9951;
• отобранные соединения потенциально содержат удобные точки и векторы коньюгации линкеров. Полученные данные имеют большое значение для дальнейшей модификации структуры найденных соединений, с целью создания новых PROTAC.

Литература

1. Kramer L. T. Expanding the landscape of E3 ligases for targeted protein degradation / L. T. Kramer, X. Zhang // Curr. Chem. Biol. - 2022. - Vol. 2. - P. 100-120.
2. Kumalo H. M. Theory and Applications of Covalent Docking in Drug Discovery: Merits and Pitfalls / H. M. Kumalo, S. Bhakat, E. S. Soliman // Molecules. - 2015. - Vol. 20, № 2. - P. 1984-2000.
3. Burslem G.M. Proteolysis-targeting chimeras as therapeutics and tools for biological discovery / G.M. Burslem, C.M. Crews // Cell. - 2020. - Vol. 181, № 1. - P. 102-114.
4. Zhong Y. Emerging targeted protein degradation tools for innovative drug discovery: From classical PROTACs to the novel and beyond / Y. Zhong, F. Chi, H. Wu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 231. - P. 114-142.
5. Hu J. Discovery of ERD-308 as a highly potent proteolysis targeting chimera (PROTAC) degrader of estrogen receptor (ER) / J. Hu, B. Hu, M. Wang et al. // J. Med. Chem. - 2019. - Vol. 62, № 3. - P. 1420-1442.
6. Sun Y. Degradation of Bruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas / Y. Sun, N. Ding, Y. Song et al. // Leukemia. - 2019. - Vol. 33, № 8. - P. 2105-2110.
7. Wispelaere M. Small molecule degraders of the hepatitis C virus protease reduce susceptibility to resistance mutations / M. Wispelaere, G. Du, K.A. Donovan et al. // Nat. Commun. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 3468.
8. LaPlante G. Targeting the ubiquitin-proteasome system for cancer therapeutics by small-molecule inhibitors / G. LaPlante, W. Zhang // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 12. - P. 1-43.
9. Wang C. PROTACs technology for targeting non-oncoproteins: advances and perspectives / C. Wang, Y. Zhang, D. Xing et. al. // Bioorg. Chem. - 2021. - Vol. 114, № 10. - P. 105-109.
10. Pettersson M. PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) — Past, present and future / M. Pettersson, C. M. Crews // Drug Discov. Today Technol. - 2019. - Vol. 31. - P. 15-27.
11. Bondeson D.P. Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs / D.P. Bondeson, A. Mares, I.E. Smith et al. // Nat. Chem. Biol. - 2015. - Vol. 11, № 8. - P. 611-617.
12. Bond M. J. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) come of age: entering the third decade of targeted protein degradation / M. J. Bond, C. M. Crews // RSC Chem. Biol. - 2021. - Vol. 2. - P. 725-742.
13. Samarasinghe K.T.G. Targeted protein degradation: a promise for undruggable proteins / K.T.G. Samarasinghe, C.M. Crews. // Cell Chem. Biol. - 2021. - Vol. 28, № 7. - P. 934-951.
14. Hetz C. Mechanisms, regulation and functions of the unfolded protein response / C. Hetz, K. Zhang, R.J. Kaufman. // Nat. Rev. Mol. - 2020. - Vol. 21. - P. 421-438.
15. Sontag E.M. Mechanisms and functions of spatial protein quality control / E.M. Sontag, R.S. Samant, J. Frydman // Annu. Rev. Biochem. - 2017. - Vol. 86, № 1. - P. 1-26.
... всего 67 источников

Скриншоты

Роль PROTAC в убиквитин- протеосомной системе

общий дизайн исследования, подготовка бибилиотеки

КУПИТЬ

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.

Химическое пространство ковалентных ингибиторов E3-лигазы RNF4

Тип работы

Бакалаврская работа

Предмет

химия

ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ

Просмотрено

26

Логин
Пароль