
Тип работы:	Предмет:	Язык работы:

РОЛЬ HIFI-ЗАВИСИМОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПЕНТОЗОФОСФАТНОГО ПУТИ В ОБЕСПЕЧЕНИИ РЕАКЦИЙ МОЗГА НА ГИПОКСИЮ

Работа №	136954
Тип работы	Магистерская диссертация
Предмет	биология
Объем работы	118
Год сдачи	2018
Стоимость	4925 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено	35

Не подходит работа?

Узнай цену на написание

Содержание

1. Введение 5
1.01. Актуальность темы исследования 5
1.02. Степень разработанности темы исследования 6
1.03. Цель работы 7
1.04. Методология и методы исследования 8
1.05. Научная новизна 9
1.06. Теоретическая и практическая значимость работы 9
1.07. Основные положения, выносимые на защиту 10
1.08. Апробация результатов 11
1.09. Личное участие автора в получении результатов 16
1.10. Структура и объем диссертации 16
1.11. Финансовая поддержка и благодарности 16
2. Обзор литературы 18
2.01. История изучения гипоксии 18
2.02. Понятие о гипоксии и механизмах ее негативного действия на мозг 19
2.03. Молекулярно-клеточные механизмы нейропротекции, индуцируемой умеренной
гипобарической гипоксией 23
2.04. Гипоксическое/ишемическое посткондиционирование 26
2.04.01. Нейропротективные механизмы, активируемые ишемическим посткондиционированием 28
2.04.02. Неинвазивные способы посткондиционирования 31
2.04.02.01. Гипоксическое посткондиционирование умеренной гипобарической
гипоксией 32
2.04.02.02. Механизмы нейропротективных эффектов нормобарического гипоксического посткондиционирования 33
2.05. Предполагаемые эффекторы нейропротекции, индуцируемой гипоксическим
посткондиционированием умеренной гипобарической гипоксией 35
2.05.01. Гипоксия-индуцируемый фактор (HIF1) 35
2.05.02. Цитокин эритропоэтин 38
2.05.03. Bcl-2 и регуляция апоптоза, опосредуемого митохондриями 40
2.05.04. Нейротропный фактор мозга (BDNF) 42
2.06. Пентозофосфатный путь как ключевой регулятор антиоксидантных функций 46
3. Материалы и методы исследования 48
3.01. Материалы 48
3.02. Модель гипобарической гипоксии 48
3.02.01. Режим тяжелой повреждающей гипоксии 49
3.02.02. Режим посткондиционирования умеренной гипобарической гипоксией 50
3.02.03. Режим трехкратной умеренной гипобарической гипоксии 50
3.03. Постановка экспериментов с использованием ингибитора HIF1 51
3.04. Гистохимические методы 51
3.04.01. Гистологическая обработка ткани и изготовление парафинизированных срезов мозга 51
3.04.02. Иммуногистохимический метод детекции белков 52
3.04.02.01. Иммуногистохимическое окрашивание срезов мозга 52
3.04.02.02. Количественная обработка результатов иммуногистохимического окрашивания с использованием системы компьютерного анализа изображений 54
3.04.03. Детекция апоптотических клеток методом TUNEL 55
3.05. Иммуноблоттинг 56
3.05.01. Пробоподготовка 56
3.05.02. Определение концентрации белка по методу Бредфорда 57
3.05.03. Электрофорез белков в ПААГ по методу Лэммли 57
3.05.04. Электроперенос белков с ПААГ на нитроцеллюлозную мембрану 58
3.05.05. Иммунодетекция белков на мембране 58
3.06. Выделение и электрофоретический анализ фрагментации ДНК для определения интенсивности процессов клеточной гибели 60
3.07. Спектрофотометрический метод определения содержания общего белка 60
3.08. Определение активности Г6ФДГ 61
3.09. Определение количества НАДФН 62
3.10. Экстракция цитозольной фракции из гиппокампа и неокортекса крыс 63
3.11. Измерение содержания восстановленных тиоловых групп и общего глутатиона...63
3.11.01. Измерение содержания тиоловых групп 64
3.11.02. Определение содержания общего глутатиона 65
3.12. Измерение количества продуктов перекисного окисления липидов 66
3.12.01. Анализ диеновых, триеновых конъюгатов и коэффициента Клейна 66
3.12.02. Измерение количества оснований Шиффа 66
3.12.03. Определение количества фосфора общих фосфолипидов 67
3.12.04. Определение количества ТБК-активных продуктов 67
3.13. Количественный анализ транскрипции Г6ФДГ методом ПЦР в реальном времени.. ..68
3.14. Статистическая обработка результатов 69
4. Результаты и обсуждение 70
4.01. Эффекты тяжелой гипоксии и тяжелой гипоксии в сочетании с
посткондиционированием умеренной гипобарической гипоксией на гиппокамп и неокортекс крыс 70
4.01.01. Анализ процессов клеточной гибели 70
4.01.01.01. Изучение динамики фрагментации ДНК 70
4.01.01.02. Изучение количества TUNEL позитивных клеток 71
4.01.02. Содержание проадаптивных белков Bcl-2 и BDNF 73
4.01.03. Иммуногистохимический анализ содержания HIFla и Г6ФДГ 78
4.01.03.01. Содержание HIFla в СА1 поле гиппокампа и втором слое неокортекса 78
4.01.03.02. Содержание Г6ФДГ в СА1 поле гиппокампа и втором слое неокортекса. 81 4.01.04. Анализ активности Г6ФДГ и количества НАДФН 82
4.01.05. Анализ окислительно-восстановительного статуса и количества общего
глутатиона 84
4.01.06. Определение интенсивности процессов перекисного окисления липидов 87
4.02. Изучение роли HIF1 в реализации эффектов тяжелой гипоксии в гиппокампе крыс 89
4.02.01. Количество TUNEL позитивных клеток в СА1 поле гиппокампа 89
4.02.02. Содержание HIF1a, эритропоэтина и Г6ФДГ в СА1 поле гиппокампа 91
4.02.03. Анализ активности Г6ФДГ и количества НАДФН 96
4.02.04. Анализ окислительно-восстановительного статуса, количества общего глутатиона и оснований Шиффа 97
4.03. Использование модели трехкратной умеренной гипобарической гипоксии для анализа роли HIF1 в регуляции транскрипции мРНК Г6ФДГ 99
5. Заключение 101
6. Выводы 104
7. Список сокращений 105
8. Список литературы 106

Введение

Нарушение кислородного снабжения мозга рассматривается в настоящее время как ключевой фактор в развитии множества неврологических заболеваний. Тяжелые формы гипоксического стресса, такие как ишемический инсульт, представляют собой одну из самых распространенных причин смерти и снижения качества жизни. Поэтому поиск путей повышения устойчивости мозга к гипоксии/ишемии представляет собой одну из важнейших задач современной биологии и медицины. Основные подходы для решения этой задачи включают не только разработку новых лекарственных средств, но и использование немедикаментозных методов мобилизации эндогенных защитных механизмов (Самойлов и др., 2012). Особого внимания среди таких немедикаментозных методов заслуживает посткондиционирование (ПостК) - предъявление экстремальных воздействий умеренной интенсивности особям, пережившим тяжелое повреждающее воздействие (Zhao et al., 2003).
Настоящее исследование направлено на изучение механизмов нейропротективного действия гипоксического посткондиционирования, а также на расширение представлений о механизмах метаболических перстроек мозга, лежащих в основе патологических и адаптивных реакций на гипоксию и реоксигенацию. В фокусе нашего внимания была роль гипоксия-индуцируемого фактора-1 (HIF1) в регуляции пентозофосфатного пути (ПФП) метаболизма глюкозы - основного источника НАДФН в мозге. В связи с тем, что без НАДФН невозможно восстановление таких антиоксидантов как тиоредоксины и глутатион, ПФП представляет собой ключевой регулятор эффективности антиоксидантных систем мозга. Поскольку опосредованная гипоксией гибель нейронов осуществляется с участием активных форм кислорода (АФК), изучение вопроса о возможной взаимосвязи между гипоксией/реоксигенацией в различных режимах, ключевым регулятором клеточного ответа на гипоксию, HIF1, пентозофосфатным путем и опосредованными им функциями является крайне важным как для понимания эндогенных механизмов адаптации мозга, так и для разработки подходов к таргетной терапии постгипоксических состояний.
1.02. Степень разработанности темы исследования
Ранее в лаборатории регуляции функций нейронов мозга Института физиологии им. И.П.Павлова РАН был разработан неинвазивный способ коррекции последствий тяжелой повреждающей гипоксии мозга сеансами умеренной гипобарической гипоксии (УГГ) - воздействия на организм пониженным атмосферным давлением, приводящим к ослаблению кислородного снабжения (патент РФ №2437164.). В моделях на крысах показано, что посткондиционирование (ПостК) трехкратной УГГ эффективно предотвращает индуцируемую тяжелой гипоксией гибель нейронов гиппокампа и неокортекса, способствует функциональной реабилитации после тяжелой гипобарической гипоксии (ТГ) или психоэмоциональных стрессов, нормализуя активность гипоталамо- гипофизарно адренокортикальной системы и поведение у крыс (Rybnikova et al., 2012). При этом в отличие от ишемических моделей (Gao et al., 2008), нейропротекция наблюдается даже в тех случаях, когда посткондиционирование производится в отдаленный период после повреждающего воздействия (1-3 дня). Однако, помимо описательных данных, информации о конкретных механизмах реализации протективного действия ПостК УГГ на сегодняшний день недостаточно.
Роль ключевого регулятора адаптации к гипоксии отводится гипоксия- индуцируемому фактору-1 (HIF1), в связи с чем в мировой литературе активно обсуждается возможность фармакологической активации HIF1 с целью терапии, в частности, постинсультных состояний. Однако, патогенез относительно непродолжительных острых форм гипоксии/ишемии в первую очередь реализуется в период реоксигенации (Nita et al., 2001), когда неконтролируемая активация данного фактора транскрипции на фоне дефицита активности киназ, ответственных за обеспечение правильного патттерна пост¬трансляционных модификаций HIF1 (Chen et al., 2003, Vetrovoy et al., 2015), потенциально способна оказывать дезадаптивный эффект, что может вносить неблагоприятный вклад в формирование постгипоксических патологий (Sun Y. et al., 2017). Поэтому вопрос о конкретной роли HIF1 в реализации эффектов тяжелых форм гипоксии также остается открытым.
1.03. Цель работы
Целью данной работы было изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе нейропротективного действия гипоксического посткондиционирования при компенсации последствий тяжелой гипоксии мозга крыс, и оценить роль HIF1 в реализации эффектов тяжелой гипоксии.
Задачи:
1. Исследовать влияние гипоксического посткондиционирования на развитие процессов клеточной гибели в гиппокампе и неокортексе крыс, переживших тяжелую гипоксию.
2. Провести сравнительный анализ содержания нейропротективных белков Bcl-2 и BDNF в гиппокампе и неокортексе крыс, переживших тяжелую гипоксию и тяжелую гипоксию в сочетании с гипоксическим посткондиционированием.
3. Сравнить эффекты тяжелой гипоксии и гипоксического посткондиционирования на
активность пентозофосфатного пути и связанные с пентозофосфатным путем процессы регуляции окислительно-восстановительного статуса и
свободнорадикального окисления в гиппокампе и неокортексе крыс.
4. Изучить роль HIF1 в реализации процессов клеточной гибели в гиппокампе крыс, переживших тяжелую гипоксию.
5. Определить влияние HIF1 на активность пентозофосфатного пути и связанные с пентозофосфатным путем процессы регуляции окислительно-восстановительного статуса и свободнорадикального окисления в гиппокампе крыс, переживших тяжелую гипоксию.
6. В модели трехкратной умеренной гипобарической гипоксии проанализировать взаимосвязь между активностью HIF1 и транскрипцией ключевого фермента пентозофосфатного пути, глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.
1.04. Методология и методы исследования
Исследование молекулярных механизмов адаптивных и патологических реакций мозга на гипоксию и реоксигенацию проведено с использованием разработанной в лаборатории регуляции функций нейронов мозга Института физиологии им. И.П.Павлова РАН модели гипобарической гипоксии in vivo на взрослых самцах крыс линии Wistar весом 200-250г в трех режимах: тяжелая повреждающая гипоксия, тяжелая гипоксия в сочетании с посткондиционированием трехкратной умеренной гипобарической гипоксией, а также трехкратная умеренная гипобарическая гипоксия.
Решение поставленных задач требовало применения ряда гистохимических, биохимических и молекулярно-биологических методов. Для проверки гипотезы о HIF1- зависимой регуляции экспрессии мРНК глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФДГ), ключевого фермента пентозофосфатного пути, использовали HIF1-позитивную модель трехкратной умеренной гипобарической гипоксии (Samoilov et al., 2015) с последующим анализом количества мРНК Г6ФДГ, нормированной на количество мРНК актина-бета, методом ПЦР в реальном времени. Для оценки количества и локализации белков интереса (Bcl-2, BDNF, HIFla, эритропоэтина, Г6ФДГ) был применен непрямой ABC иммуногистохимический метод, а для проверки качества антител - метод иммуноблоттинг. Для оценки активности Г6ФДГ и измерения количества продукта ПФП, НАДФН, в гиппокампе и неокортексе крыс были использованы коммерческие наборы для энзиматического колориметрического анализа в 96-луночных планшетах (Sigma Ald.). Для определения интенсивности процессов свободнорадикального окисления производили измерения концентрации продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а именно диеновых коньюгатов, триеновых коньюгатов, коэффициента Клейна, ТБК-активных продуктов, основным представителем которых является малоновый диальдегид (МДА), спектрофотометрическими методами и оснований Шиффа, маркеров взаимодействия МДА с белками, флуориметрическим методом. Количество восстановленных тиоловых групп, свидетельствующее об общем окислительно-восстановительном статусе, определяли при помощи красителя дитионитробензола колориметрическим методом. Количество общего глутатиона измеряли энзиматическим колориметрическим методом с применением глутатион редуктазы дрожжей и красителя дитионитробензола. Для выявления интенсивности процессов апоптотической клеточной гибели выделяли ДНК из клеток гиппокампа и производили анализ наличия фрагментации методом электрофореза, а также использовали гистохимический TUNEL метод для подсчета апоптотических клеток. С целью оценки вклада HIF1 в изучаемые процессы был использован ингибитор HIF1, топотекан, вводимый внутрибрюшинно за 10 минут до гипоксического сеанса.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь в написании работ!

ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Курсовые Статьи Диплом Рязань

Заключение

В ходе выполнения настоящей работы, посвященной расшифровке нейропротективных механизмов гипобарического ПостК, а также оценке вклада HIF1 в реализацию постгипоксических эффектов, нами было показано, что тяжелая гипобарическая гипоксия (ТГ) аналогично ишемическим моделям приводит к ап-регуляции HIF1a через 1 день реокесигенации, однако в дальнейшем вызывая уменьшение его количества. Также в результате гистохимического анализа TUNEL+ клеток и электрофоретического анализа фрагментации ДНК нами подтверждены ранее полученные в нашей лаборатории данные о ТГ-зависимой индукции апоптоза (Rybnikova et al., 2006, 2012). При этом как инъекция ингибитора HIF1 перед ТГ, так и применение ПостК предотвращают развитие апоптотических процессов.
Важнейшим элементом метаболизма мозга, вовлеченным в поддержание антиоксидантных систем и обеспечение нормального окислительно-восстановительного статуса за счет генерации восстановленного НАДФ, признан пентозофосфатный путь (ПФП) метаболизма глюкозы (Fernandez-Fernandez et al., 2012, Ben-Yoseph et al., 1996). В частности, недавно была показана существенная роль ПФП в предотвращении последствий окислительного стресса, индуцированного депривацией кислорода и глюкозы in vitro (Sun S., et al. 2017). В настоящем исследовании, с использованием HIFl-позитивной модели трехкратной умеренной гипобарической гипоксии in vivo, мы показали обратную связь между активностью HIF1 и транскрипцией первого скорость-лимищеготирую фермента ПФП, Г6ФДГ, а также позитивную регуляцию экспрессии гена этого фермента гипоксией и реоксигенацией.
В модели ТГ краткосрочное увеличение количества HIF1a непосредственно после реоксигенации хоть и сопровождалось увеличением активности Г6ФДГ, но не приводило к эффективной наработке НАДФН, возможно за счет гиперактивации конкурирующего с ПФП за субстрат гликолиза, как HIF1 -зависимо на уровне транскрипции, так и вследствие опосредованной гипоксией стимуляции активности PFKFB-3 (Semenza, 2001, Fernandez- Fernandez et al., 2012). В свою очередь уменьшение количества и активности Г6ФДГ и снижение уровня НАДФН в отсроченный постгипоксический период сопровождалось формированием долгосрочного окислительного стресса в гиппокампе крыс, приводя к массированной клеточной гибели.
В связи с этим, ингибирование HIF1 перед ТГ, также, как и использование ПостК умеренной гипобарической гипоксией предположительно могли поспособствовать предотвращению патологии, индуцируемой тяжелой повреждающей гипоксией. В результате проведенных нами исследований установлено, что использование ингибитора HIF1 перед ТГ предотвращает краткосрочную стимуляцию этого транскрипционного фактора, нормализует работу ПФП, усиливая восстановление НАДФ и нивелируя окислительный стресс, способствуя снижению свободнорадикального окисления липидов и предотвращая запуск клеточной гибели по типу апоптоза. ПостК также стабилизирует функционирование ПФП, вероятно HIF1 -независимым путем, нормализует редокс статус, количество глутатиона и предотвращает развитие апоптотических процессов.
Функциональная значимость показанной нами роли ПФП в обеспечении защитных реакций мозга на последствия тяжелых форм гипоксии косвенно подтверждается недавно опубликованными данными о протективном эффекте введения НАДФН в ранний постинсультный период (Li et al., 2017). Полученные нами данные объясняют этиологию данного явления, расширяя современные представления о механизмах постгипоксических патологий и способствуя пониманию путей реализации антиапоптотического и антиоксидантного действия гипоксического посткондиционирования. Использование ингибиторов HIF1 в ранний постинсультный период, а также введение НАДФН пациентам, пережившим инсульт, может оказаться эффективной нейропротективной стратегией.

Литература

1. Ватаева Л.А. Влияние тяжелой гипоксии на эмоциональное поведение крыс: корректирующий эффект прекондиционирования/ Л.А. Ватаева, Е.И. Тюлькова, М.О. Самойлов//ДАН. - 2004. - Т. 395 - 109-111 с.
2. Ван Лир Э. Гипоксия/ Э. Ван Лир, К. Сгикней// Медицина. - 1967. - 368с.
3. Владимиров Г.Е. Дыхательная функция крови и тканевое дыхание при пониженном атмосферном давлении/ Г.Е. Владимиров // Основы авиационной медицины. - 1939. - 43-49 с.
4. Гусев Е. Изучение уровня ауто-антител к глутаматным рецепторам в сыворотке крови у больных в остром периоде ишемического инсульта/ Е. Гусев, В. Скворцова, Г. Изыкенова // Журнал неврол. и психиат. - 1996. - Т. 106 - № 5 - 30-34 с.
5. Ещенко Н.Д. Биохимия развивающегося мозга. Избранные разделы/ Н.Д. Ещенко, Ф.Е. Путилина, О.В. Галкина// Изд-во С.-Петерб. ун-та. - 2013. -252 с.
6. Захаров Л.Н. Техника безопасности в химических лабораториях/ Л.Н. Захаров// Химия. - 1991. - 336 с.
7. Зенько М. Экспрессия нейротрофина BDNF в гиппокампе и неокортексе крыс при формировании постстрессорного тревожного состояния и его коррекция гипоксическим посткондиционированием/ М. Зенько, Е. Рыбникова, Т. Глущенко// Морфология. - 2014. - Т. 146 - № 5 - 14-18 с.
8. Маслов Н. Нейропротекторный эффект ишемического посткондиционирования и дистантного прекондиционирования. Перспективы клинического применения/ Н. Маслов, Ю. Лишманов// Ангиология и сосудистая хирургия. - 2012. - Т. 18 - № 2 - 27-34 с.
9. Самойлов М. Адаптивные эффекты прекондиционирования нейронов мозга/ М. Самойлов, Е. Лазаревич, Д. Семенов// Рос. Физиол. Журнал им. И.М.Сеченова. - 2001. - Т. 87 - № 6 - 714-729 с.
10. Самойлов М. Прекондиционирование модифицирует активность митоген-активируемых протеинкиназ и транскрипционного фактора c-jun в гиппокампе крыс вслед за тяжелойгипобарической гипоксией/ М. Самойлов, Е. Рыбникова, Н. Ситник// Нейрохимия. - 2007. - Т. 24. - № 1 - 52-59 с.
11. Самойлов М. О. Молекулярно-клеточные и гормональные механизмы индуцированной толерантности мозга к экстремальным факторам среды/ М.О. Самойлов, Е.А. Рыбникова// Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. - 2012. - Т. 98 - № 1 - 108-126 с.
12. Самойлов М.О. Морфологические отличия эффектов разных режимов прекондиционирования, направленных на коррекцию повреждения нейронов гиппокампа при действии тяжелой гипобарической гипоксии / М.О. Самойлов, А.В. Чурилова, Т.С. Глущенко// Морфология. - 2015. - Т. 148 - № 6 - 23-27 с.
13. Сеченов И.М. Напряжение кислорода в легочном воздухе при разных условиях/ И.М. Сеченов// Собр.соч. М. : Изд.МГУ. - 1907. 226-231 с.
14. Сиротинин Н.Н. От изучения горной болезни к лечению высокогорным климатом болезней, связанных с кислородным голоданием/ Н.Н. Сиротинин//Науч. сес., посвящ. 25-летней деятельности Эльбрусской экспедиции: Тез. докл. Нальчик. - 1960. - 26-27 с.
15. Сиротинин Н.Н. Высшая нервная деятельность при кислородном голодании/ Н.Н. Сиротинин//Высшая нервная деятельность и кортико-висцеральные взаимоотношения в норме и патологии. Киев. - 1955. - 38-46 с.
16. Сиротинин Н.Н. Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям, связанным с гипоксией, путем акклиматизации к высокогорному климату/ Н.Н. Сиротинин// Учен. Записки Кабардино-Балкарск. Ун-та. - 1966. - № 33 - 147-153 с.
17. Сиротинин Н.Н. Влияние на организм перорального введения кислородной пены/ Н.Н. Сиротинин//Энтеральная оксигенотерапия (Материалы респ. науч. практ. конф.). Киев. - 1968. - 6-11 с.
18. Стрельцов В.В. Влияние кислородного голодания на центральную нервную систему/ В.В. Стрельцов// Под занменем марксизма. - 1940. - № 10 - 162-174 с.
19. Строев С. Экспрессия и ферментативная активность Си,/п-супероксиддисмутазы после тяжелой гипоксии в мозге крыс. Эффект прекондиционирования/ С. Строев, Т. Глущенко, Е. Тюлькова// Нейрохимия. - 2003. - Т. 20 - № 3 - 190-195 с.
20. Федин А. Интенсивная терапия ишемического инсульта/ А. Федин, С. Румянцева// М: Медицинская книга. - 2004. - 284 с.
21. Чистякова Н В. Гипоталамо-гипофизарно-надпочичниковая ось и генетические варианты, влияющие на ее активность/ Н.В. Чистякова, К.В. Савостьянов// Генетика. - 2011 - Т. 47 - № 8 - 1013-1025 с.
22. Чурилова А. Влияние умеренной гипобарической гипоксии в режиме
прекондиционирования на экспрессию транскрипционных факторов pCREB и NF-kB в гиппокампе мозга крыс до и после тяжелой гипоксии/ А. Чурилова, Е. Рыбникова, Т. Глущенко// Морфология. - 2009. - Т. 136 - № 6 - 38-42 с.
23. Adamczyk S. Sevoflurane pre- and post-conditioning protect the brain via the mitochondrial KATP channel/ S. Adamczyk, E. Robin, M. Simerabet, E. Kipnis, B. Tavernier, B. Vallet, R. Bordet and G. Lebuffe// British Journal of Anaesthesia. - 2010. - T. 104 - № 2 - 191-200 p.
24. Akerboom T. Assay of Glutathione, Glutathione Disulfide, and Glutathione Mixed Disulfides in Biological Samples/ T. Akerboom, P.M. Theodorus, and H. Sies// In Methods in Enzymology. Volume 77. Detoxification and Drug Metabolism: Conjugation and Related Systems. Academic Press. - 1981. - 373-381 p.
25. Alessi D. Characterization of a 3-phosphoinositide-dependent protein kinase which phosphorilates an activates protein kinase B/ D. Alessi, S. James, C. Downes// Curr. Biol. - 1997. - T. 7 - № 4 - 261-269 p.
26. Aronowski J. Reperfusion injury: Demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats/ J. Aronowski, R. Strong, J. Grotta// Journal of Cerebral BloodFlow and Metabolism. -1997. - T. 17 - № 10 - 1048-1056 p.
27. Ban H. Hypoxia-inducible factor inhibitors: a survey of recent patented compounds (2004 - 2010)/ H. Ban, Y. Uto, H. Nakamura// Expert Opin Ther Pat. - 2011. - T. 21 - 131-46 p.
28. Bariohay B. BDNF plays a role as an anorexigenic factor in the dorsal vagal complex/ B. Bariohay, B. Lebrun, E. Moyse// Endocrinology. - 2005. - T. 146 - № 12 - 5612-5620 p.
29. Bartlett G. Colorimetric assay methods for free and phosphorylated glycericacids/ G. Bartlett// J. Biol. Chem. - 1959. - T. 234 - 449-458 p.
30. Benveniste H. Elevation of the extracellular concentrations of glutamate and aspartate in rat hippocampus during transient cerebral ischemia monitored by intracerebral microdialysis/ H. Benveniste, J. Drejer, A. Schousboe// J. Neurochem. - 1984. - T. 43 - 1369-1374 p.
31. Ben-Yoseph O. Assessment of the role of the glutathione and pentose phosphate pathways in the protection of primary cerebrocortical cultures from oxidative stress/ O. Ben-Yoseph, P. Boxer, B. Ross// J Neurochem. - 1996. - T. 66 - 2329-2337 p.
32. Block F. Dextromethorphan reduces functional deficits and neuronal damage after global ischemia in rats/ F. Block, M. Schwarz// Brain Res. - 1996. - T. 741 - 153-159 p.
33. Blondeau N. Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance/ N. Blondeau, C. Widmann, M. Lazdunski// J. Neurosci. - 2001. - T. 21 - 4668-4677 p.
34. Bokura H. Long-term cognitive impairment associated with caudate stroke/ H. Bokura, R. Robinson// Stroke. - 1997. - T. 28 - 970-975 p.
35. Brenner D. Mitochondrial cell death effectors/ D. Brenner, T. Mak// Curr. Opin. Cell Biol. - 2009. - T. 21 - № 6 - 871-877 p.
36. Caldeira E. Biofunctionalization of Cellulosic Fibres with L-Cysteine: Assessment of Antibacterial Properties and Mechanism of Action against Staphylococcus Aureus and Klebsiella Pneumoniae/ E. Caldeira// Journal of Biotechnology. - 2013. - T. 16 - № 4 - 426-35 p.
37. Chatagner A. Erythropoietin and neuroprotection/ A. Chatagner, P.S. Huppi, R. Ha-Vinh Leuchter, S. Sizonenko// Arch. Pediatr. - 2010. - T. 17 - № 3 - 78-84 p.
38. Chavez J. Expression of hypoxia-inducible factor-lalpha in the brain of rats during chronic hypoxia/ J. Chavez, F. Agani, P. Pichiule, J. LaManna// J. Appl. Physiol. - 2000. - T. 89 - 1937-1942 p.
39. Chen D. Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function/ D. Chen, M. Li, J. Luo, W. Gu// J. Biol. Chem. - 2003. - T. 278 - 13595-13598 p.
40. Chen C. Early inhibition of HIF-1alpha with small interfering RNA reduces ischemic-reperfused brain injury in rats/ C. Chen, Q. Hu, J. Yan, X. Yang, X. Shi, J. Lei, L. Chen, H. Huang, J. Han, J. Zhang, C. Zhou// Neurobiol. Dis. - 2009. - T. 33 - 509-517 p.
41. Chiueh C. Induction of thioredoxin and mitochondrial survival proteins mediates preconditioning- induced cardioprotection and neuroprotection/ C. Chiueh, T. Andoh, P. Chock// Ann. N Y Acad. Sci. - 2005. - T. 1042 - 403-418p.
42. Danielisova V. The changes in endogenous antioxidant enzyme activity after postconditioning/ V. Danielisova, M. Nemethova, M. Gottlieb// Cell. Mol Neurobiol. - 2006. - T. 26 - № 8 - 1181-1191 p.
43. Dengler V. Transcriptional regulation by hypoxia inducible factors / V. Dengler, M. Galbraith, J. Espinosa// Crit Rev Biochem Mol Biol, - 2014. - T. 49 - № 1 - 1-15 p.
44. Deponte M. Glutathione catalysis and the reaction mechanisms of glutathione-dependent enzymes/ M. Deponte// Biochim Biophys Acta. - 2013. - T. 1830 - 3217-3266 p.
45. Dosenko V. Proteasome inhibitors eliminate protective effect of postconditioning in cultured neonatal cardiomyocytes/ V. Dosenko, V. Nagibin, L. Tumanovskaya// Fiziol Zh. - 2006. - T. 52
- 15-24 p.
46. Dringen R. Metabolism and functions of glutathione in brain/ R. Dringen// Prog Neurobiol. - 2000.
- T. 62 - 649-671 p.
47. Esposito E. Effects of Postconditioning on Neurogenesis and Angiogenesis During the Recovery Phase After Focal Cerebral Ischemia/ E. Esposito, K. Hayakawa, T. Maki, K. Arai, H. Eng// Stroke. - 2015. - T. 46 - 2691-2694 p.
48. Fernandez-Fernandez S. Antioxidant and bioenergetic coupling between neurons and astrocytes/ S. Fernandez-Fernandez, A. Almeida, J. Bolanos// Biochem J. - 2012. - T. 443 - 3-11 p.
49. Fisher M. New perspectives on developing acute stroke therapy/ M. Fisher, R. Ratan// Ann Neurol.
- 2003. - T. 53 - 10-20 p.
50. Folch J. A simple method for the isolation and purification of total lipidsfrom animal tissues/ J. Folch// J. Biol. Chem. - 1957. - T. 226 - 497-509 p.
51. Gamdzyk M. Hypobaric Hypoxia Postconditioning Reduces Brain Damage and Improves Antioxidative Defense in the Model of Birth Asphyxia in 7-Day-Old Rats/ M. Gamdzyk, D. Makarewicz, M. Slomka, A. Ziembowicz, E. Salinska// Neurochem Res. - 2014. - T. 39 - 68-75 p.
52. Gao X. The Akt signaling pathway contributes to postconditioning’s protection against stroke; the protection is associated with the MAPK and PKC pathways/ X. Gao, H. Zhang, T. Takahashi// J. Neurochem. - 2008. - T. 105 - 943-955 p.
53. Gao X. Protective effects of ischemic postconditioning compared with gradual reperfusion or preconditioning/ X. Gao, C. Ren, H. Zhao// J Neurosci Res. - 2008. - T. 86 - 2505-2511 p.
54. Gao L. Inhibition of Autophagy Contributes to Ischemic Postconditioning-Induced Neuroprotection against Focal Cerebral Ischemia in Rats/ L. Gao, T. Jiang, J. Guo, Y. Liu, G. Cui, L. Gu, L. Su, Y. Zhang// PLOS ONE. - 2012. - T. 7 - № 9 - e46092.
55. Goto K. Effects of cycloheximide on delayed neuronal death in rat hippocampus/ K. Goto, A. Ishige, K. Sekiguchi// Brain Res. - 1990. - T. 534 - 299-302 p.
56. Grewal S. Extracellular-signal-regulated kinase signalling in neurons/ S. Grewal, R. York, P. Stork// Curr. Opin. in Neurobiology. - 1999. - T. 9 - № 5 - 544-553 p.
57. Guo S. Glucose up-regulates HIF-1 alpha expression in primary cortical neurons in response to hypoxia through maintaining cellular redox status/ S. Guo, O. Bragina, Y. Xu, Z. Cao, H. Chen, B. Zhou, M. Morgan, Y. Lin, B. Jiang, K. Liu, H. Shi// J Neurochem. - 2008. - T. 105 - 1849¬1860 p.
58. Hara T. CREB is required for acquisition of ischemic tolerance in gerbil hippocampal CA1 region/ T. Hara, J. Hamada, S. Yano// J.Neurochem. - 2003. - T. 86 - 805-814 p.
59. Halestrap A. A pore way to die: The role of mitochondria in reperfusion injury and cardioprotection/ A. Halestrap// Biochemical Society Transactions. - 2010. - T. 38 - № 4 - 841-860 p.
60. Hartley D. Glutamate receptor-induced Ca2+ accumulation in cortical cell culture correlates with subsequent neuronal degeneration/ D. Hartley, M. Kurth, L. Bjerkness// J. Neurosci. - 1993. - T. 13 - 1993-2000 p.
61. Herdegen T. Inducible and constitutive transcription factors in the mammalian nervous system: control of gene expression by Jun, Fos and Krox, and CREB/ATF proteins/ T. Herdegen, J. Leah// Brain Res. Rev. - 1998. - T. 28 - № 3 - 370-490 p.
62. Howe C. NGF signaling from clathrin-coated vesicles: evidence that signaling endosomes serve as a platform for the Ras-MAPK pathway/ C. Howe, J. Valletta, A. Rusnak// Neuron. - 2001. - T. 32 - № 5 - 801-814 p.
63. Iliodromitis E. Protection from postconditioning depends on the number of short ischemic insults in anesthetized pigs/ E. Iliodromitis, M. Georgiadis, M. Cohen// Basic Res Cardiol. - 2006. - T. 101 - 502-507 p.
64. Iwatsuki K. STAT5 activation correlates with erythropoietin receptor-mediated erythroid differentiation of an erythroleukemia cell line/ K. Iwatsuki, T. Endo, H. Misawa// J Biol Chem. - 1997. - T. 272 - № 13 - 8149-8152 p.
65. Jiang B. Transactivation and inhibitory domains of hypoxia- inducible factor 1alpha. Modulation of transcriptional activity by oxygen tension/ B. Jiang, J. Zheng, S. Leung// J Biol Chem. - 1997.
- T. 272 - № 31 - 19253-60 p.
66. Jiang X. Neuroprotection against spinal cord ischemia-reperfusion injury indused by different ischemic-postconditioning methods: roles of phosphoinositide-3-kinase-Akt and ERK/ X. Jiang, E. Shi// Anesthesiology. - 2009. - T. 111 - № 6 - 1197-1205 p.
67. John F. Oxygen-regulated and transactivating domains in endothelial PAS protein 1: comparison with hypoxia-inducible factor-1alpha/ F. John, O'Rourke, Ya-Min// J Biol Chem. - 1999. - T. 274
- № 4 - 2060-2071 p.
68. Jonassen A. Myocardial protection by insulin at reperfusion requires early administration and is mediated via Akt and p70s6 kinase cell-survival signaling/ A. Jonassen, M. Sack, O. Mjos// Circ. Res. - 2001. - T. 89 - № 12 - 1191-1198 p.
69. Jourdain P. L-Lactate protects neurons against excitotoxicity: implication of an ATP-mediated signaling cascade/ P. Jourdain, I. Allaman, K. Rothenfusser, H. Fiumelli, P. Marquet, P. Magistretti// Scientific Reports. - 2016. - T. 6 - № 19 - 21250 p.
70. Karin M. NF-kappaB at the crossroads of life and death/ M. Karin, A. Lin// Nat. Immunol. - 2002.
- T. 3 - 221-227 p.
71. Kim J. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia/ J. Kim, I. Tchernyshyov, G. Semenza, C. Dang// Cell Metab. - 2009. - T. 3 - 177-185 p.
72. Kin H. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activation by endogenous adenosine/ H. Kin, A. Zatta, M. Lofye// Cardiovasc Res. - 2005. - T. 67 - 124-133 p.
73. Kislin M. Changes in lipid peroxidation in the hippocampus and neocortex after severe hypobaric hypoxia/ M. Kislin, E. Tulkova, M. Samoilov// Neurochem J. - 2009. - T. 3 - 184-190 p.
74. Kislin M. Dynamics of lipid peroxidation of membranes in cells and mitochondrial fraction of neocortex in non- and preconditioned rats after severe hypobaric hypoxia/ M. Kislin, E. Tulkova, M. Samoilov// J Evol Physiology and Biochem. - 2011. - T. 47 - 187-192 p.
75. Knapska E. A gene for neuronal plasticity in the mammalian brain: Zif268/Egr-1/NGFI-A/Krox- 24/TIS8/ZENK?/ E. Knapska, L. Kaczmarek// Prog. Neurobiol. - 2004. - T. 74 - № 4 - 183-211
p.
76. Kristian T. Calcium in ischemic cell death/ T. Kristian, E. Siesjo// Stroke. - 1998. - T. 29 - 705-718 p.
77. Kodama T. Role of the glucocorticoid receptor for regulation of hypoxia-dependent gene expression/ T. Kodama, N. Shimizu, N. Yoshikawa, Y. Makino, R. Ouchida, K. Okamoto, T. Hisada, H. Nakamura, C. Morimoto, H. Tanaka// J Biol Chem. - 2003. - T. 278 - 33384-33391 p.
78. Krolikowski J. Role of Erk1/2, p70s6K, and eNOS in isoflurane-induced cardioprotection during early reperfusion in vivo/ J. Krolikowski, D. Weihrauch, M. Bienengraeber// Can J Anaesth. - 2006. - T. 53 - 174-182 p.
79. Kumar R. Mitochondrial dynamics following global cerebral ischemia/ Kumar, R., Bukowski, M., Wider, J., Reynolds, C., Calo, L., Lepore, B., Tousignant, R., Jones, M., Przyklenk, K., Sanderson, T.// Mol Cell Neurosci. - 2016. - T. 76 - 68-75.
80. Leconte C. Delayed hypoxic postconditioning protects against cerebral ischemia in the mouse/ C. Leconte, E. Tixier, T. Freret// Stroke. - 2009. - T. 40 - 3349-3355 p.
81. Lester H. Psychiatric drugs bind to classical targets within early exocitotic pathways: therapeutic effects/ H. Lester, J. Miwa, R. Srinivasan// Biol. Psychiatry. - 2012. - T. 72 - 907-915 p.
82. Li M. Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, a Pentose Phosphate Pathway Product, Might Be a Novel Drug Candidate for Ischemic Stroke/ M. Li, Z. Zhou, M. Sun, L. Cao, J. Chen, Y. Qin, J. Gu, F. Han, R. Sheng, J. Wu, Y. Ding, Z. Qin// Stroke. - 2017. - T. 47 - 187-195 p.
83. Li Z. Ischaemic Postconditioning Rescues Brain Injury Caused by Focal Ischaemia/ Reperfusion via Attenuation of Protein Oxidization/ Z. Li, J. Yu, F. Yang, Y. Luo and P. Ge// The Journal of International Medical Research. - 2012. - T. 40 - 954 - 966 p.
84. Loboda A. HIF-1 and HIF-2 transcription factors--similar but not identical/ A. Loboda, A. Jozkowicz, Dulak// J.Mol Cells. - 2010. - T. 29 - № 5 - 435-442 p.
85. Lukyanova L. Mitochondria-controlled signaling mechanisms of brain protection in hypoxia/ L. Lukyanova, Y. Kirova// Front Neurosci. - 2015. - T. 9. - 00320.
86. Ma X. Advances in research of the neuroprotective mechanisms of cerebral ischemic postconditioning/ X. Ma, J. Song, M. Zhang, J. An, Y. Zhao and B. Zhang// International Journal of Neuroscience. - 2015. - T. 125 - 161-169 p.
87. Maiti P. Hypobaric hypoxia induces oxidative stress in rat brain/ P. Maiti, S. Singh, A. Sharma, S. Muthuraju, P. Banerjee, G. Ilavazhagan// Neurochem Int. - 2006. - T. 49 - 709-716 p.
88. Sugawara T. Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia/ T. Sugawara, P. Chan// Antioxid Redox Signal. - 2003. - T. 5 - 597-607 p.
89. Maslov L. Postconditioning is a universal protective phenomenon/ L. Maslov, T. Krig, V. Diwan// Patologicheskaia Fiziologiia i Eksperimental'naia Terapiia. - 2009. - T. 3 - 2-6 p.
90. Masson N. Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-alpha chains activated by prolyl hydroxylation/ N. Masson, C. Willam, P. Maxwell// EMBO J. - 2001.
- T. 20 - № 18 - 5197-5206 p.
91. McCubrey J. Targeting the Raf/MEK/ERK pathway with small-molecule inhibitors/ J. McCubrey, M. Milella, A. Tafuri// Current Opinion in Investigational Drugs. - 2008. - T. 9 - № 6 - 614-630 p.
92. McMurtrey R. Isoflurane preconditioning and postconditioning in rat hippocampal neurons/ R. McMurtrey, Z. Zuo// Brain Research. - 2010. - T. 1358 - 184-190 p.
93. Meijer T. Targeting hypoxia, HIF-1, and tumor glucose metabolism to improve radiotherapy efficacy/ T. Meijer, J. Kaanders, P. Span, J. Bussink // Clin Cancer Res. - 2012. - T. 18 - 5585-94 p.
94. Nagel S. Neuroprotection by dimethyloxalylglycine following permanent and transient focal cerebral ischemia in rats/ S. Nagel, M. Papadakis, R. Chen, L. Hoyte, K. Brooks, D. Gallichan, N. Sibson, C. Pugh, A. Buchan// J Cereb Blood Flow Metab. - 2010. - T. 31 - 132-143 p.
95. Nemethova M. Ischemic postconditioning in the rat hippocampus: mapping of proteins involved in reversal of delayed neuronal death/ M. Nemethova, V. Danielisova, M. Gottlieb// Arch Ital Biol.
- 2010. - T. 148 - 23-32 p.
96. Nita D. Oxidative damage following cerebral ischemia depends on reperfusion - a biochemical study in rat/ D. Nita, V. Nita, S. Spulber, M. Moldovan, D. Popa, A. Zagrean, L. Zagrean// J Cell Mol Med. - 2010. - T. 5 - 163-170 p.
97. Nitatori T. Delayed neuronal death in the CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transient ischemia is apoptosis/ T. Nitatori, N. Sato, S. Waguri// J. Neurosci. - 1995. T. 15 - 1001-1011 p.
98. Obal D.The influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo/ D. Obal, S. Dettwiler, C. Favoccia// Anesth Analg. - 2005. - T. 101 - 1252-1260 p.
99. Ogunshola O. Epo and non-hematopoietic cells: what do we know?/ O. Ogunshola, A. Bogdanova// Methods Mol. Biol. - 2013. - T. 982 - 13-41 p.
100. Paxinos G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates/ G. Paxinos, C. Watson// Academic Press. - 1986.
101. Peng B. Remote ischemic postconditioning protects the brain from global cerebral ischemia/reperfusion injury by up-regulating endothelial nitric oxide synthase through the PI3K/Akt pathway/ B. Peng, Q. Guo, Z. He, Z. Ye, Y. Yuan, N. Wang, J. Zhou// Brain Research.
- 2012. - T. 1445 - 92-102 p.
102. Pereira R. SPI-1 transforming properties depend upon specifically activated forms of the EPOR/ R. Pereira, J. Raingeaud, M. Pironin// Oncogene. - 2000. - T. 19 - № 44 - 5106-5110 p.
103. Pradelli L. Mitochondrial control of caspase-dependent and - independent cell death/ L. Pradelli, M. Bdndteau, J. Ricci// Cell. Mol. Life Sci. - 2010. - T. 67 - № 10 - 1589-1597 p.
104. Rapisarda A Increased antitumor activity of bevacizumab in combination with hypoxia inducible factor-1 inhibition/ A. Rapisarda, M. Hollingshead, B. Uranchimeg, C. Bonomi, S. Borgel, J. Carter, B. Gehrs, M. Raffeld, R. Kinders, R. Parchment, M. Anver, R. Shoemaker, G. Melillo// Mol Cancer Ther. - 2009. - T. 8 - 1867-1877 p.
105. Ren C. Delayed postconditioning protects against focal ischemic brain injury in rats/ C. Ren, X. Gao, G. Niu// PLoS ONE. - 2008. - T. 3 - № 12 - e3851.
106. Ren C. Limb remote ischemic postconditioning protects against focal ischemia in rats/ C. Ren, Z. Yan, D. Wei, X. Gao, X. Chen, H. Zhao// Brain Research. - 2009. - T. 1288 - 88-94 p.
107. Rybnikova E. Mild preconditioning hypoxia modificates NGFI-A mRNA expression in the rat brain induced by severe hypoxia/ E. Rybnikova, E. Tulkova, M. Pelto-Huikko// Neurosci Lett.
- 2002. - T. 329 - № 1 - 49-52 p.
108. Rybnikova E. The preconditioning modified neuronal expression of apoptosis-related proteins of Bcl-2 superfamily following severe hypobaric hypoxia in rats/ E. Rybnikova, N. Sitnik, T. Gluschenko// Brain Res. - 2006. - T. 1089 - № 1 - 195-202 p.
109. Rybnikova E. Preconditioning induces prolonged expression of transcription factors pCREB and NF-kappaB in the neocortex of rats before and following severe hypobaric hypoxia/ E. Rybnikova, T. Gluschenko, E. Tulkova// J. Neurochem. - 2008. - T. 106 - 1450-1458 p.
110. Rybnikova E. Mild hypobaric hypoxia preconditioning up-regulates expression of transcription factors c-Fos and NGFI-A in rat neocortex and hippocampus/ E. Rybnikova, T. Gluschenko, E. Tulkova// Neurosci. Res. - 2009. - T. 65 - 360-366 p.
111. Rybnikova E. Expression of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in hippocampus of rats exposed to various modes of hypobaric hypoxia: Putative role in hypoxic preconditioning/ E. Rybnikova, T. Glushchenko, A. Churilova// Brain Res. - 2011. - T. 1381 - 66- 77 p.
112. Rybnikova E. Postconditioning by mild hypoxic exposures reduces rat brain injury caused by severe hypoxia/ E. Rybnikova, M. Vorobyev, S. Pivina// Neurosci Lett. - 2012. - T. 513 - № 1
- 100-105p.
113. Rybnikova E. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia/ E. Rybnikova, M. Samoilov// Front. Neurosci. - 2015.
- T. 23 - № 9 - 388.
114. Samoilov M. The pattern of the expression of hypoxia-inducible factor (HIF-1a) in the neocortex and hippocampus of rats after the presentation of different modes of hypobaric hypoxia/ M. Samoilov, M. Sidorova, T. Glushchenko// Neurochemical Journal. - 2015. - T. 9 - 299-305 p.
115. Sanderson T. Molecular mechanisms of ischemia-reperfusion injury in brain: pivotal role of the mitochondrial membrane potential in reactive oxygen species generation/ T. Sanderson, C. Reynolds, R. Kumar, K. Przyklenk, M. Huttemann// Mol Neurobiol. - 2013. - T. 47 - 9-23 p.
116. Scartabelli T. Neuroprotection by group I mGlu receptors in a rat hippocampal slice model of cerebral ischemia is associated with the PI3K-Akt signaling pathway: a novel postconditioning strategy?/ T. Scartabelli, E. Gerace, E. Landucci// Neuropharmacology. - 2008. - T. 55 - 509¬516 p.
117. Semenza G. HIF-1 and human disease: one highly involved factor/ G. Semenza// Genes Dev. - 2000. - T. 14 - 1983-1991 p.
118. Semenza G. Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology/ G. Semenza// Trends Mol Med. - 2001. - T. 7 - 345-350 p..
119. Siddiq A. Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase inhibition. A target for neuroprotection in the central nervous system/ A. Siddiq, I. Ayoub, J. Chavez, L. Aminova, S. Shah, J. LaManna, S. Patton, J. Connor, R. Cherny, I. Volitakis, A. Bush, I. Langsetmo, T. Seeley, V. Gunzler, R. Ratan// J Biol Chem. - 2005. - T. 280 - 41732-41743 p.
120. Siesjo E. Free radicals and brain damage/ E. Siesjo, C. Agadh, F. Bengtsson// Brain Metab. Rev. - 1989. - T. 1 - 165-211 p.
121. Sheldon R. Hypoxic preconditioning protection is eliminated in HIF-1a knockout mice subjected to neonatal hypoxia-ischemia/ R. Sheldon, C. Lee, X. Jiang, R. Knox, D. Ferriero// Pediatr Res. - 2014. - T. 76 - 46-53 p.