ВАРИАНТЫ ТАНАТОГЕНЕЗА ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
|
Перечень условных обозначений……………………………………………...4
Введение
Глава 1. Литературный обзор………………………………………………...11
1.1. Определение понятия ВИЧ-инфекция…………………………………..11
1.2. Патогенез ВИЧ-инфекции
1.3.Естественное течение ВИЧ-инфекции…………………………………..14
1.4. Пути передачи ВИЧ……………………………………………………...15
1.5. Классификация ВИЧ-инфекции…………………………………………16
1.6. Некоторые вторичные заболевания, развивающиеся при ВИЧ-инфекции
1.6.1. Туберкулёз………………………………………………………………21
1.6.2. Пневмоцистная пневмония…………………………………………….22
1.6.3. Цитомегаловирусная инфекция……………………………………….23
1.6.4. Криптококкоз………………………………………………………...…24
1.6.5. Кандидоз………………………………………………………………...24
1.6.6. Токсоплазмоз…………………………………………………………...25
1.6.7. Прогрессирующая многофокусная лейкоэнцефалопатия…………...26
1.6.8. Хронические вирусные гепатиты……………………………………..27
1.6.9. Лимфомы
1.6.10. Саркома Капоши
Глава 2.Материалы и методы…
Глава 3. Результаты исследования…
3.1.Представление сводных данных о пациентах…………………………..33
3.2.Структура основных причин смерти в исследуемые годы…………….38
3.3.Структура дополнительных причин смерти…………………………….42
3.4.Спектр оппортунистических заболеваний………………………………43
3.5.Спектр ВИЧ-ассоциированной патологии вне связи с влиянием на танатогенез
3.6.Сопутствующая патология……………………………………………….48
3.7.Обсуждение полученных результатов
3.8.Клинико-анатомические сопоставления
Заключение…
Выводы
Список литературы
Введение
Глава 1. Литературный обзор………………………………………………...11
1.1. Определение понятия ВИЧ-инфекция…………………………………..11
1.2. Патогенез ВИЧ-инфекции
1.3.Естественное течение ВИЧ-инфекции…………………………………..14
1.4. Пути передачи ВИЧ……………………………………………………...15
1.5. Классификация ВИЧ-инфекции…………………………………………16
1.6. Некоторые вторичные заболевания, развивающиеся при ВИЧ-инфекции
1.6.1. Туберкулёз………………………………………………………………21
1.6.2. Пневмоцистная пневмония…………………………………………….22
1.6.3. Цитомегаловирусная инфекция……………………………………….23
1.6.4. Криптококкоз………………………………………………………...…24
1.6.5. Кандидоз………………………………………………………………...24
1.6.6. Токсоплазмоз…………………………………………………………...25
1.6.7. Прогрессирующая многофокусная лейкоэнцефалопатия…………...26
1.6.8. Хронические вирусные гепатиты……………………………………..27
1.6.9. Лимфомы
1.6.10. Саркома Капоши
Глава 2.Материалы и методы…
Глава 3. Результаты исследования…
3.1.Представление сводных данных о пациентах…………………………..33
3.2.Структура основных причин смерти в исследуемые годы…………….38
3.3.Структура дополнительных причин смерти…………………………….42
3.4.Спектр оппортунистических заболеваний………………………………43
3.5.Спектр ВИЧ-ассоциированной патологии вне связи с влиянием на танатогенез
3.6.Сопутствующая патология……………………………………………….48
3.7.Обсуждение полученных результатов
3.8.Клинико-анатомические сопоставления
Заключение…
Выводы
Список литературы
Проблема ВИЧ-инфекции многогранна и не теряет своей актуальности, несмотря на все достижения в этой области [4]. Общемировым трендом является снижение первичной заболеваемости ВИЧ-инфекцией и снижение СПИД-обусловленной смертности [40]. Однако, в ряде регионов наблюдается иная ситуация. К основным очагам распространения ВИЧ-инфекции можно отнести страны Ближнего Востока и Африки, а также государства Восточной Европы и Центральной Азии. В государствах Западной, Центральной Европы и Северной Америки уровень первичной заболеваемости ВИЧ имеет тенденцию к снижению, а смертность, обусловленная вирусом иммунодефицита, уменьшилась с 43 000 [36000-52000] в 2000 году до 18000 [15000-20000] в 2016 году, что позволяет говорить о некоторой стабилизации ситуации и успехах в борьбе с вирусом [52]. В странах региона Восточной Европы и Центральной Азии отмечается обратная ситуация как в отношении уровня первичной заболеваемости, так и в отношении смертности, что связано со многими причинами, в числе которых низкий охват антиретровирусной терапией [40]. C начала эпидемии более 60 млн. людей в мире заразились ВИЧ и около 30 млн. из них умерли от заболеваний, обусловленных ВИЧ. По данным ЮНЭЙДС в мире в 2016 году число людей, живущих с ВИЧ, составило 36,7 млн [30,8 млн-42,9 млн] человек, число новых случаев было 1,8 млн [1,6 млн-2,1 млн] и умерших — 1 млн человек [830000-1,2 млн] [52].
По данным Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом кумулятивное количество зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан РФ на 30 июня 2017 года составило 1167581 человек . Из них умерло по разным причинам 259156 человек по данным формы мониторинга Роспотребнадзора «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных с ВИЧ». В настоящее время поражённость ВИЧ-инфекцией на территории страны достигает 618,8 в расчёте на 100 тыс. чел. населения [29]. На протяжении последних лет эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России характеризуется ежегодным приростом первичной заболеваемости, расширением её распространённости среди разных групп населения, а также ростом смертности вследствие ВИЧ и заболеваний, ассоциированных с ней (туберкулёз, гепатиты B и С) [40]. Выявляется тенденция к увеличению возраста ВИЧ-инфицированных. В 2000 г. 87% больных получали диагноз ВИЧ-инфекции до 30 лет. На долю подростков и молодежи в возрасте 15-20 лет в 2000 г. приходилось 25% вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции, в 2017 году эта группа составила лишь 1 %. В 2017 г. ВИЧ-инфекция преимущественно выявлялась у россиян в возрасте 30-40 лет (47%) и 40-50 лет (22%), доля молодежи в возрасте 20-30 лет сократилась до 20%. Увеличение доли новых выявленных случаев наблюдалось и в более старших возрастных группах, участились случаи заражения ВИЧ-инфекцией половым путем в преклонном возрасте [29]. Также отмечаются изменения в путях заражения ВИЧ-инфекцией. На первом этапе эпидемии ВИЧ в России преимущественным путём заражения был половой (гомосексуальный), что ограничивало быстрое распространение инфекции среди населения. Второй этап охарактеризовался тем, что ВИЧ-инфекция попала в среду инъекционных наркоманов, что привело к резкому увеличению первичной заболеваемости. На современном этапе вновь отмечается преобладание полового, преимущественно гетеросексуального, пути заражения [1, 16]. По предварительным данным среди впервые выявленных в 2017 г. ВИЧ-позитивных с установленными факторами риска заражения 50,3% инфицировались при гетеросексуальных контактах, 1,9% – при гомосексуальных контактах, 46,6% – при употреблении наркотиков нестерильным инструментарием. 382 детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями, в 2017 г. был впервые поставлен диагноз ВИЧ-инфекции. В первом полугодии 2017 г. в Российской Федерации умерло 14 631 больных ВИЧ-инфекцией (на 13,6% больше, чем за аналогичный период 2016 г. – 12 878) по данным формы мониторинга Роспотребнадзора «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ» [29].
В первом полугодии 2017 г. в России получали антиретровирусную терапию 298 888 пациентов (включая больных, находившихся в местах лишения свободы), из них прервали ВААРТ в 2017 г. 12 280 пациентов. Охват лечением в 201 7 году в Российской Федерации составил 32,9% от числа зарегистрированных лиц с диагнозом ВИЧ-инфекция; среди состоявших на диспансерном наблюдении было охвачено антиретровирусной терапией 43,9% больных. Достигнутый охват лечением не выполняет роль профилактического мероприятия и не позволяет радикально снизить темпы распространения заболевания [1,29].
Полноценный охват ВААРТ влияет не только на скорость распространения ВИЧ-инфекции, но и изменяет структуру заболеваемости и смертности среди пациентов с ВИЧ. В странах, где антиретровирусная терапия проводится большому числу больным, в структуре смертности ВИЧ-инфицированных больных преобладают кардиоваскулярная патология, бактериальные пневмонии, злокачественные новообразования, не связанные с ВИЧ [4,46]. В странах, где охват ВААРТ ниже порогового, наблюдается иная картина ВИЧ-ассоциированной заболеваемости и смертности – отмечается более частое развитие СПИДа и разнообразных оппортунистических инфекций [48]. По данным некоторых зарубежных исследований, наиболее частыми патологиями являются кандидоз слизистой полости рта (19,1%), туберкулёз (10%) и герпетические поражения, вызванные герпес зостер (9,4%) либо вирусом простого герпеса (6,1%) [47]. Ведущими оппортунистическими поражениями у больных СПИДом в России являются туберкулез (более, чем в 60% случаев, причина смерти более 50% больных); цитомегаловирусная инфекция (в 13–15%, причина смерти 10–15% больных); церебральный токсоплазмоз (5–7%, причина смерти 16–17% больных); пневмоцистная пневмония (7–9%, причина смерти 16–17% больных); кандидозный эзофагит/висцеральный кандидоз (25–30%, причина смерти 10–13% больных) [18]. Спектр наиболее значимых ВИЧ-ассоциированных заболеваний несколько отличается в регионах страны и в разные годы наблюдения вследствие многих причин [15,18,27].
Не менее важной проблемой ВИЧ-инфекции является коморбидная патология, в частности – туберкулёз и хронические вирусные гепатиты. Благодаря общим путям передачи, сочетанное инфицирование ВИЧ и другими возбудителями, передающимися половым и парентеральным путями, отмечается часто [21,32,33]. Данные исследований свидетельствуют о росте заболеваемости сочетанными инфекциями, которые характеризуются высокой летальностью, значительно превышающей таковую при моноинфекциях, в частности, в 2,4 раза (туберкулез) и в 7,5 раз (хронические гепатиты) [21]. Вместе с тем, установление причин высокой летальности от сочетанных инфекций нуждается в проведении популяционных и специальных патоморфологических исследований. Трудности определения истинных причин смерти при хронических сочетанных инфекциях весьма велики, тем более, что они могут быть комбинированными. В современных условиях в России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу остается достаточно напряженной, несмотря на то, что основные эпидемиологические показатели в последние несколько лет имеют тенденцию к снижению [8]. Это положение обусловлено многими причинами, среди которых можно выделить две основные позиции. Во-первых, отмечается прогрессирующий рост заболеваемости и смертности, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, алкоголизмом и наркоманией, которые являются социально обусловленными заболеваниями. Во-вторых, имеет место продолжающееся увеличение доли туберкулеза, вызванного устойчивыми формами микобактерий, что определяет существенные трудности в проведении адекватной терапии и ухудшает прогноз [10,21,26,28].
Немаловажно заметить, что большинство исследований, посвящённых анализу причин смерти при ВИЧ-инфекции, основываются либо на данных медицинских свидетельств о смерти (коды МКБ-10) [6], либо, в лучшем случае, на патологоанатомических диагнозах, формулируемых, как правило, после вскрытия [7,42,43]. Также следует отметить и то, что полнота патологоанатомических и судебно-медицинских исследований значительно варьирует как в разных регионах, так и в разных учреждениях. Получение достоверных представлений о летальных исходах при ВИЧ-инфекции, без учёта всего комплекса посмертных исследований невозможно.
Цель работы. Общая характеристика летальных исходов и установление непосредственных причин смерти и ведущих осложнений у умерших от ВИЧ-инфекции в интервале 1996-2016 на основании детального анализа протоколов патологоанатомических вскрытий.
Задачи.
1. Подбор клинических, макро- и микроскопических, прижизненных и посмертных лабораторных данных из патологоанатомических протоколов КИБ им. С.П. Боткина за 1996/97, 2006 и 2016 гг.
2. Оценка значимости разных вариантов течения ВИЧ и вторичных заболеваний в танатогенезе каждого наблюдения, принимая во внимание результаты подробного гистологического исследования.
3. Установление частоты ВИЧ-энцефалитов и вторичных заболеваний в структуре смертности соответственно рангу значимости в исследуемые годы.
4. Проведение сравнительного анализа между выборками разных лет.
5. Проведение клинико-анатомических сопоставлений по туберкулёзу в выборках разных лет.
Практическая и теоретическая значимость. В работе впервые показана детализированная структура летальных исходов и вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции с учётом углубленных гистологических исследований в трёх временных периодах (1996/97, 2006, 2016). Часть из полученных данных подтверждает факты известные из литературы, а часть является новыми и нуждается в специальном анализе.
По данным Федерального научно-методического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом кумулятивное количество зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан РФ на 30 июня 2017 года составило 1167581 человек . Из них умерло по разным причинам 259156 человек по данным формы мониторинга Роспотребнадзора «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных с ВИЧ». В настоящее время поражённость ВИЧ-инфекцией на территории страны достигает 618,8 в расчёте на 100 тыс. чел. населения [29]. На протяжении последних лет эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России характеризуется ежегодным приростом первичной заболеваемости, расширением её распространённости среди разных групп населения, а также ростом смертности вследствие ВИЧ и заболеваний, ассоциированных с ней (туберкулёз, гепатиты B и С) [40]. Выявляется тенденция к увеличению возраста ВИЧ-инфицированных. В 2000 г. 87% больных получали диагноз ВИЧ-инфекции до 30 лет. На долю подростков и молодежи в возрасте 15-20 лет в 2000 г. приходилось 25% вновь выявленных случаев ВИЧ-инфекции, в 2017 году эта группа составила лишь 1 %. В 2017 г. ВИЧ-инфекция преимущественно выявлялась у россиян в возрасте 30-40 лет (47%) и 40-50 лет (22%), доля молодежи в возрасте 20-30 лет сократилась до 20%. Увеличение доли новых выявленных случаев наблюдалось и в более старших возрастных группах, участились случаи заражения ВИЧ-инфекцией половым путем в преклонном возрасте [29]. Также отмечаются изменения в путях заражения ВИЧ-инфекцией. На первом этапе эпидемии ВИЧ в России преимущественным путём заражения был половой (гомосексуальный), что ограничивало быстрое распространение инфекции среди населения. Второй этап охарактеризовался тем, что ВИЧ-инфекция попала в среду инъекционных наркоманов, что привело к резкому увеличению первичной заболеваемости. На современном этапе вновь отмечается преобладание полового, преимущественно гетеросексуального, пути заражения [1, 16]. По предварительным данным среди впервые выявленных в 2017 г. ВИЧ-позитивных с установленными факторами риска заражения 50,3% инфицировались при гетеросексуальных контактах, 1,9% – при гомосексуальных контактах, 46,6% – при употреблении наркотиков нестерильным инструментарием. 382 детям, рожденным ВИЧ-инфицированными матерями, в 2017 г. был впервые поставлен диагноз ВИЧ-инфекции. В первом полугодии 2017 г. в Российской Федерации умерло 14 631 больных ВИЧ-инфекцией (на 13,6% больше, чем за аналогичный период 2016 г. – 12 878) по данным формы мониторинга Роспотребнадзора «Сведения о мероприятиях по профилактике ВИЧ-инфекции, гепатитов В и С, выявлению и лечению больных ВИЧ» [29].
В первом полугодии 2017 г. в России получали антиретровирусную терапию 298 888 пациентов (включая больных, находившихся в местах лишения свободы), из них прервали ВААРТ в 2017 г. 12 280 пациентов. Охват лечением в 201 7 году в Российской Федерации составил 32,9% от числа зарегистрированных лиц с диагнозом ВИЧ-инфекция; среди состоявших на диспансерном наблюдении было охвачено антиретровирусной терапией 43,9% больных. Достигнутый охват лечением не выполняет роль профилактического мероприятия и не позволяет радикально снизить темпы распространения заболевания [1,29].
Полноценный охват ВААРТ влияет не только на скорость распространения ВИЧ-инфекции, но и изменяет структуру заболеваемости и смертности среди пациентов с ВИЧ. В странах, где антиретровирусная терапия проводится большому числу больным, в структуре смертности ВИЧ-инфицированных больных преобладают кардиоваскулярная патология, бактериальные пневмонии, злокачественные новообразования, не связанные с ВИЧ [4,46]. В странах, где охват ВААРТ ниже порогового, наблюдается иная картина ВИЧ-ассоциированной заболеваемости и смертности – отмечается более частое развитие СПИДа и разнообразных оппортунистических инфекций [48]. По данным некоторых зарубежных исследований, наиболее частыми патологиями являются кандидоз слизистой полости рта (19,1%), туберкулёз (10%) и герпетические поражения, вызванные герпес зостер (9,4%) либо вирусом простого герпеса (6,1%) [47]. Ведущими оппортунистическими поражениями у больных СПИДом в России являются туберкулез (более, чем в 60% случаев, причина смерти более 50% больных); цитомегаловирусная инфекция (в 13–15%, причина смерти 10–15% больных); церебральный токсоплазмоз (5–7%, причина смерти 16–17% больных); пневмоцистная пневмония (7–9%, причина смерти 16–17% больных); кандидозный эзофагит/висцеральный кандидоз (25–30%, причина смерти 10–13% больных) [18]. Спектр наиболее значимых ВИЧ-ассоциированных заболеваний несколько отличается в регионах страны и в разные годы наблюдения вследствие многих причин [15,18,27].
Не менее важной проблемой ВИЧ-инфекции является коморбидная патология, в частности – туберкулёз и хронические вирусные гепатиты. Благодаря общим путям передачи, сочетанное инфицирование ВИЧ и другими возбудителями, передающимися половым и парентеральным путями, отмечается часто [21,32,33]. Данные исследований свидетельствуют о росте заболеваемости сочетанными инфекциями, которые характеризуются высокой летальностью, значительно превышающей таковую при моноинфекциях, в частности, в 2,4 раза (туберкулез) и в 7,5 раз (хронические гепатиты) [21]. Вместе с тем, установление причин высокой летальности от сочетанных инфекций нуждается в проведении популяционных и специальных патоморфологических исследований. Трудности определения истинных причин смерти при хронических сочетанных инфекциях весьма велики, тем более, что они могут быть комбинированными. В современных условиях в России эпидемиологическая ситуация по туберкулезу остается достаточно напряженной, несмотря на то, что основные эпидемиологические показатели в последние несколько лет имеют тенденцию к снижению [8]. Это положение обусловлено многими причинами, среди которых можно выделить две основные позиции. Во-первых, отмечается прогрессирующий рост заболеваемости и смертности, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, алкоголизмом и наркоманией, которые являются социально обусловленными заболеваниями. Во-вторых, имеет место продолжающееся увеличение доли туберкулеза, вызванного устойчивыми формами микобактерий, что определяет существенные трудности в проведении адекватной терапии и ухудшает прогноз [10,21,26,28].
Немаловажно заметить, что большинство исследований, посвящённых анализу причин смерти при ВИЧ-инфекции, основываются либо на данных медицинских свидетельств о смерти (коды МКБ-10) [6], либо, в лучшем случае, на патологоанатомических диагнозах, формулируемых, как правило, после вскрытия [7,42,43]. Также следует отметить и то, что полнота патологоанатомических и судебно-медицинских исследований значительно варьирует как в разных регионах, так и в разных учреждениях. Получение достоверных представлений о летальных исходах при ВИЧ-инфекции, без учёта всего комплекса посмертных исследований невозможно.
Цель работы. Общая характеристика летальных исходов и установление непосредственных причин смерти и ведущих осложнений у умерших от ВИЧ-инфекции в интервале 1996-2016 на основании детального анализа протоколов патологоанатомических вскрытий.
Задачи.
1. Подбор клинических, макро- и микроскопических, прижизненных и посмертных лабораторных данных из патологоанатомических протоколов КИБ им. С.П. Боткина за 1996/97, 2006 и 2016 гг.
2. Оценка значимости разных вариантов течения ВИЧ и вторичных заболеваний в танатогенезе каждого наблюдения, принимая во внимание результаты подробного гистологического исследования.
3. Установление частоты ВИЧ-энцефалитов и вторичных заболеваний в структуре смертности соответственно рангу значимости в исследуемые годы.
4. Проведение сравнительного анализа между выборками разных лет.
5. Проведение клинико-анатомических сопоставлений по туберкулёзу в выборках разных лет.
Практическая и теоретическая значимость. В работе впервые показана детализированная структура летальных исходов и вторичных заболеваний при ВИЧ-инфекции с учётом углубленных гистологических исследований в трёх временных периодах (1996/97, 2006, 2016). Часть из полученных данных подтверждает факты известные из литературы, а часть является новыми и нуждается в специальном анализе.
В течение 20 лет произошёл значимый патоморфоз ВИЧ-инфекции, о чём свидетельствуют полученные данные. Некоторые из выявленных изменений в целом согласуются с данными литературы и других исследований, как например динамика половозрастной структуры и преобладающих путей инфицирования.
Вместе с тем ряд выявленных нами, частично впервые, фактов очевидных причин не имеет. Можно лишь предполагать, что снижение частоты ВИЧ-энцефалитов может быть связано с изменением генотипов циркулирующих вирусов. Данных о причинах существенных изменений частоты ряда вторичных заболеваний или даже их появления (ПМЛ) нет.
Важнейшее значение имеют данные о том, что наряду с подробно описанным в литературе быстро прогрессирующем течении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, в части наблюдений он не прогрессировал и даже находился в стадии «остаточных изменений». Эти данные нуждаются в отдельном анализе.
Факт чрезвычайно частого сочетания ВИЧ инфекции с хроническими вирусными гепатитами, особенно у наркопотребителей, широко известен. Вместе с тем, частота случаев в которых гепатиты сыграли значительную роль в танатогенезе (порядка 13-20 % во все годы) сравнительно невелико. Эти данные также нуждаются в дальнейшем специальном анализе.
Вместе с тем ряд выявленных нами, частично впервые, фактов очевидных причин не имеет. Можно лишь предполагать, что снижение частоты ВИЧ-энцефалитов может быть связано с изменением генотипов циркулирующих вирусов. Данных о причинах существенных изменений частоты ряда вторичных заболеваний или даже их появления (ПМЛ) нет.
Важнейшее значение имеют данные о том, что наряду с подробно описанным в литературе быстро прогрессирующем течении туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, в части наблюдений он не прогрессировал и даже находился в стадии «остаточных изменений». Эти данные нуждаются в отдельном анализе.
Факт чрезвычайно частого сочетания ВИЧ инфекции с хроническими вирусными гепатитами, особенно у наркопотребителей, широко известен. Вместе с тем, частота случаев в которых гепатиты сыграли значительную роль в танатогенезе (порядка 13-20 % во все годы) сравнительно невелико. Эти данные также нуждаются в дальнейшем специальном анализе.