ГЕНДЕРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПАЦИЕНТОВ С ПОСТКОВИДНЫМ СИНДРОМОМ
|
Введение 3
Глава 1. Обзор литературы 5
Глава 2. Материалы и методы. 24
Глава 3. Результаты исследования 37
Глава 4. Заключение 53
Выводы 59
Список используемой литературы 60
ПРИЛОЖЕНИЯ 69
Глава 1. Обзор литературы 5
Глава 2. Материалы и методы. 24
Глава 3. Результаты исследования 37
Глава 4. Заключение 53
Выводы 59
Список используемой литературы 60
ПРИЛОЖЕНИЯ 69
Инфекция COVID-19, появившаяся в декабре 2019 года в Китае, стала одной из крупнейших пандемий в современной истории, и привела к разрушительным последствиям для глобальной системы здравоохранения. На протяжении 2020 года каждый пятый пациент с COVID-19 нуждался в госпитализации, и 5% из них - в интенсивной терапии, что во многом способствовало кризису в области здравоохранения во многих странах мира [1].
В 2020–2021 годах медицинские и научные специалисты продемонстрировали беспрецедентное единство в профилактике, лечении и диагностике этого заболевания. Однако более 175 миллионов человек во всем мире по-прежнему инфицированы, и до 3,8 миллиона человек умерли от осложнений, вызванных новой коронавирусной инфекцией [2]. В начале пандемии наиболее актуальной проблемой были респираторные и сердечно-сосудистые нарушения, профилактика бактериальных осложнений и обеспечение респираторной поддержки[3]. Однако через некоторое время стало ясно, что инфекция COVID-19 также приводит к долгосрочным и иногда очень тяжелым осложнениям, которые могут длиться месяцами, дезадаптируя пациентов и значительно снижая качество их жизни. Активация аутоиммунитета и цитокиновый шторм могут играть важную роль как в остром, так и в хроническом периоде новой коронавирусной инфекции, а также способствовать прогрессированию осложнений. Природа этих аутоиммунных осложнений, их патогенез и принципы диагностики и лечения остаются неясными и требуют активного и эффективного уточнения.
Цель исследования:
Изучить гендерную и клинико-лабораторную характеристику пациентов с постковидным синдромом с целью совершенствования диагностики этого состояния и улучшения качества жизни пациентов.
Задачи исследования:
1. Оценить гендерные различия по указанным параметрам у пациентов с постковидным синдромом.
2. Оценить аутоимунный профиль в исследуемых группах путем определения лабораторных иммунологических показателей (концентрация в плазме крови аутоантител к рецепторам вегетативной нервной системы).
3. Определить наличие и степень выраженности симптомов у пациентов с постковидным синдромом с помощью опросника DePaulSymptomQuestionnaire 2.
4. Выявить возможное наличие вегетативной дисфункции в исследуемых группах при проведении активной ортостатической пробы.
5. Определить наличие нейропатии малых волокон у пациентов с пост-ковидным синдромом с помощью методов лабораторных (определение сывороточных аутоантител к фактору роста фибробластов-3) и инструментальных (конфокальная микроскопия роговицы) методов.
В 2020–2021 годах медицинские и научные специалисты продемонстрировали беспрецедентное единство в профилактике, лечении и диагностике этого заболевания. Однако более 175 миллионов человек во всем мире по-прежнему инфицированы, и до 3,8 миллиона человек умерли от осложнений, вызванных новой коронавирусной инфекцией [2]. В начале пандемии наиболее актуальной проблемой были респираторные и сердечно-сосудистые нарушения, профилактика бактериальных осложнений и обеспечение респираторной поддержки[3]. Однако через некоторое время стало ясно, что инфекция COVID-19 также приводит к долгосрочным и иногда очень тяжелым осложнениям, которые могут длиться месяцами, дезадаптируя пациентов и значительно снижая качество их жизни. Активация аутоиммунитета и цитокиновый шторм могут играть важную роль как в остром, так и в хроническом периоде новой коронавирусной инфекции, а также способствовать прогрессированию осложнений. Природа этих аутоиммунных осложнений, их патогенез и принципы диагностики и лечения остаются неясными и требуют активного и эффективного уточнения.
Цель исследования:
Изучить гендерную и клинико-лабораторную характеристику пациентов с постковидным синдромом с целью совершенствования диагностики этого состояния и улучшения качества жизни пациентов.
Задачи исследования:
1. Оценить гендерные различия по указанным параметрам у пациентов с постковидным синдромом.
2. Оценить аутоимунный профиль в исследуемых группах путем определения лабораторных иммунологических показателей (концентрация в плазме крови аутоантител к рецепторам вегетативной нервной системы).
3. Определить наличие и степень выраженности симптомов у пациентов с постковидным синдромом с помощью опросника DePaulSymptomQuestionnaire 2.
4. Выявить возможное наличие вегетативной дисфункции в исследуемых группах при проведении активной ортостатической пробы.
5. Определить наличие нейропатии малых волокон у пациентов с пост-ковидным синдромом с помощью методов лабораторных (определение сывороточных аутоантител к фактору роста фибробластов-3) и инструментальных (конфокальная микроскопия роговицы) методов.
В ходе проведенных исследований был осуществлен отбор пациентов с постковидным синдром, соответствующих критериям ВОЗ. В связи с тем, что факторы риска развития постковидного синдрома еще не установлены, нельзя исключить влияние пола. Учитывая возможность аутоиммунных реакций в его формировании и более высокую предрасположенность женщин к аутоиммунным заболеваниям (по данным исследований, до 85% всех больных – это женщины[72]), можно предположить более высокую распространённость постковидного синдрома среди женщин. В исследовании приняло участие 11 женщин и 5 мужчин. Анкетирование прошли 2 мужчины и 3 женщины, в связи с чем выявить разницу в симпатологии с учетом пола представляется затруднительным, как и в случае с постуральная тахикардией, которая была выявлена у пяти женщин и трех мужчин. При анализе концентрации сывороточных антител было выявлено статистически достоверное различие между группами мужчин и женщин для всех случаев, кроме альфа-2-АР, повышение которых обнаруживалось только у женщин, во всех случаях медиана концентрации аутоантител была больше у мужчин. Возможно, различие в концентрации сывороточных антител может быть следствием запуска различных иммунопатологических механизмов, которые определяются полом, и предполагать наличие полового дисморфизма у рецепторов вегетативной нервной системы. Известно, что многие процессы, опосредованные GPCR, участвуют в сердечно-сосудистом гомеостазе. Имеются данные, что на экспрессию рецепторов эндотелина А, важнейшего вазоконстриктора, оказывают влияние женские половые гормоны[73],что может являться одним из факторов гендерных различий в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, таким как большая подверженность мужчин к артериальной гипертензии и лучший ответ на гипотензивную терапию. Данные сведения могут объяснять потенциальные механизмы, ведущие к гендерным диморфным реакциям в сосудистой сети, и требуют дальнейших исследований.
Первым этапом исследования стало выявление и уточнение симптомов заболевания, с этой целью был использован опросник DSQ-2. По результатам его заполнения были выявлены симптомы, входящие в следующие домены: «постэксерциональное истощение», «неврологические нарушения и когнитивная дисфункция», «дисфункция вегетативной нервной системы», «иммунная дисфункция», «нарушение нейроэндокринной регуляции». По результатам его заполнения, жалоба на усталость была выявлена во всех случаях. Полученные сведения согласуются с критериями диагностики постковидного синдрома ВОЗ, согласно которым усталость – одна из основных жалоб пациентов.
Следующим крупным доменом изучения были неврологические нарушения и когнитивный дефицит. «Мозговой туман», стал одними из первых симптомов, который привлек внимание общественности к проблеме постковидного синдрома [74]. В исследуемой группе пациентов жалобы на когнитивные нарушения отмечались у всех пациентов, выраженность их достигала максимальных значений, в то время как неврологические нарушения (мышечная слабость, расстройства чувствительности, координации) были распространены в меньшей степени. Очевидно, что нейрокогнитивные симптомы являются одним из ключевых проявлений постковидного снидрома, осложняющих возврат пациентов на уровень преморбидного социального функционирования, и потому требует дальнейшего изучения [75].
Неменьшим влиянием на повседневную активность могут обладать жалобы со стороны вегетативной нервной системы. 4/5 пациентов отмечали наличие ортостатических нарушений. Данные жалобы могут быть свидетельством нарушения макроциркуляции и нейрогуморальных звеньев регуляции сердечно-сосудистой системы, что требует диагностических мероприятий на предмет развития постуральной тахикардии/гипотензии, что было проведено в ходе исследования. Среди симптомов нарушения нейроэндокринной системы наиболее часто выявлялись неспецифичные симптомы: похолодание конечностей, нарушение терморегуляции. Учитывая сочетание жалоб со стороны вегетативной и нейроэндокринной систем, частно наблюдающихся при системных аутоиммунных заболеваниях, гипотеза о вовлечении иммунопатологических механизмов в постковидном синдроме представляется актуально и требует дальнейшего изучения. Таким образом, использование опросника DSQ-2, валидного для МЭ/СХУ, позволило выявить множество разнообразных симптомов постковида, для систематизации которых может быть полезно выделение отдельных доменов, в связи с чем в дальнейшем необходима разработка специализированного опросника для уточнения симптомов постковидного синдрома.
Вторым этапом работы было определение аутоантител к рецепторам вегетативной нервной системы, наличие которых может быть связано с распространенными симптомами диазавтономии. Превышение нормальных уровней антител у пациентов с постковидным синдромом наблюдалось в 50% случаев для рецепторов ангиотензина-2, в 56,25% - для рецептора эндотелина-А и бета-2-адренорецепторов, в 43,75% - для альфа-1-адренорепторов, сходные данные были получены в исследованииWallukatet al[27]. Данные аутоантитела в предшествующих научных работах были ассоциированы с такими заболеваниями, как синдром хронической усталости, постуральная тахикардия и дизавтономия. Предполагается, что они могут принимать участие в процессах нарушения микроциркуляции и развитии ортостатических нарушений (21, 22), что находит свое отражение в клинической картине постковидного синдрома с развитием соответствующих жалоб, которые были описаны выше. Помимо этого, имеются сведения об участии альфа-1-адреноантител в процессах нейропластичности[15], предполагается их связь с сосудистой деменцией [76], в связи с чем можно предположить, что когнитивные жалобы в постковидном периоде также могут быть связаны с функционально активными антителами к этому типу рецепторов. Среди холинергических рецепторов было выявлено повышение антител только к М-3 рецепторам. В исследовании Bacman et al. сообщалось о потенциальной роли М-3 ХР как нового маркера диагностики синдрома сухого глаза при болезни Шегрена[77], что вновь позволяет предположить наличие аутоиммунных механизмов в постковидном синдроме. Так как повышение концентрации аутоантител было выявлено не только в исследуемой, но и в контрольной группе, и статистически значимых различий между группами выявлено не было, может быть полезен подход сетевого анализа, учитывающего не изолированное повышение какого-либо маркера, а совокупные изменения (24). В результате анализа корреляции между концентрацией антител в исследуемой группе, в отличие от контрольной, была выявлена высокая степень корреляции для всех антител, кроме альфа-2 адренорецепторв. При составлении так называемого «antibodyome», становится заметным изменение характера взаимосвязей между различными аутоантителами по сравнению с контрольной группой. В перспективе такой анализ может иметь преимущества в связи с выделением отдельных кластеров, а также определением роли функциональных регулирующих антител[32].
В связи с выявлением в исследуемой группе жалоб на ортостатические нарушения и наличием вазоактивных антител, была проведен активный ортостатический тест с целью возможной диагностики синдрома постуральной тахикардии и гипотензии. Постуральная тахикардия была выявлена у семи пациентов, в то время как синдром постуральной гипотонии не был диагностирован ни в одном случае. Происхождение данного синдрома на сегодняшний день достоверно не установлено, однако, предполагается включение аутоиммунных механизмов с дизрегуляцией вегетативной нервной системы, что может наблюдаться и в случае постковидного синдрома. У половины пациентов с ПОТС наблюдалось повышение уровней антител к эндотелину, ангиотензину, и альфа-1 адренорецепторам, аналогичные результаты были получены в статье Gunninget al., однако, в исследуемой группе М-4 ХР-антитела не встречались.
С целью определения наличия нейропатии малых волокон, были произведены конфокальная микроскопия роговицы и определение уровней аутоантител к фактору роста фибробластов-3. Поражение малых нервных волокон часто обнаруживается при аутоиммунных заболеваниях, и составной частью патологических механизмов, лежащих в формировании сенсорных неврологических симптомов и вегетативных нарушений, в мировой литературе появляются сведения о ее развитии в периоде после коронавирусной инфекции [78]. Полученные результаты оказались противоречивы. По данным конфокальной микроскопии были обнаружены убедительные сведения о наличии у пациентов НМВ, что согласуется с данными исследований [79]. В связи с этим, конфокальная микроскопия представляется потенциально полезным методом диагностики НМВ в постковидном периоде и обладает рядом преимуществ, таких как неинвазивность, высокая чувствительность, возможность проведения повторных исследований. Характерные признаки поражения малых периферических нервов согласуются с клинической картиной данных пациентов, в частности, наличие симптомов дизавтономии, описанной выше. Результаты определения антител к фактору роста фибробластов-3 в сыворотке крови больных постковидным синдромом, напротив, были отрицательны во всей исследуемой группе. Полученные данные могут быть объяснены, с одной стороны, невысокой частотой обнаружения данных аутоантител по данным предыдущих исследований (15-17%,[80]). С другой стороны, возможно, что антитела к фактору роста фибробластов-3 могут быть неспецифичны для нейропатии, развивающейся вследствие пост-ковидного синдрома, что требует дальнейшего изучения и поиска новых маркеров. Учитывая, что у пациентов с диагностированной НМВ по данным конфокальной микроскопии и выраженными вегетативными жалобами результаты также были отрицательными, а также тот факт, что повышение антител может быть не абсолютным, а относительным, был проведен корреляционный анализ уровня антител к FGFR3 с параметрами конфокальной микроскопии. Однако, значимой связи выявлено не было. Таким образом, полученные сведения могут подтверждать предположение о наличии НМВ в постковидном периоде и преимущества конфокальной микроскопии для неинвазивной диагностики НМВ по сравнению серодиагностикой.
Первым этапом исследования стало выявление и уточнение симптомов заболевания, с этой целью был использован опросник DSQ-2. По результатам его заполнения были выявлены симптомы, входящие в следующие домены: «постэксерциональное истощение», «неврологические нарушения и когнитивная дисфункция», «дисфункция вегетативной нервной системы», «иммунная дисфункция», «нарушение нейроэндокринной регуляции». По результатам его заполнения, жалоба на усталость была выявлена во всех случаях. Полученные сведения согласуются с критериями диагностики постковидного синдрома ВОЗ, согласно которым усталость – одна из основных жалоб пациентов.
Следующим крупным доменом изучения были неврологические нарушения и когнитивный дефицит. «Мозговой туман», стал одними из первых симптомов, который привлек внимание общественности к проблеме постковидного синдрома [74]. В исследуемой группе пациентов жалобы на когнитивные нарушения отмечались у всех пациентов, выраженность их достигала максимальных значений, в то время как неврологические нарушения (мышечная слабость, расстройства чувствительности, координации) были распространены в меньшей степени. Очевидно, что нейрокогнитивные симптомы являются одним из ключевых проявлений постковидного снидрома, осложняющих возврат пациентов на уровень преморбидного социального функционирования, и потому требует дальнейшего изучения [75].
Неменьшим влиянием на повседневную активность могут обладать жалобы со стороны вегетативной нервной системы. 4/5 пациентов отмечали наличие ортостатических нарушений. Данные жалобы могут быть свидетельством нарушения макроциркуляции и нейрогуморальных звеньев регуляции сердечно-сосудистой системы, что требует диагностических мероприятий на предмет развития постуральной тахикардии/гипотензии, что было проведено в ходе исследования. Среди симптомов нарушения нейроэндокринной системы наиболее часто выявлялись неспецифичные симптомы: похолодание конечностей, нарушение терморегуляции. Учитывая сочетание жалоб со стороны вегетативной и нейроэндокринной систем, частно наблюдающихся при системных аутоиммунных заболеваниях, гипотеза о вовлечении иммунопатологических механизмов в постковидном синдроме представляется актуально и требует дальнейшего изучения. Таким образом, использование опросника DSQ-2, валидного для МЭ/СХУ, позволило выявить множество разнообразных симптомов постковида, для систематизации которых может быть полезно выделение отдельных доменов, в связи с чем в дальнейшем необходима разработка специализированного опросника для уточнения симптомов постковидного синдрома.
Вторым этапом работы было определение аутоантител к рецепторам вегетативной нервной системы, наличие которых может быть связано с распространенными симптомами диазавтономии. Превышение нормальных уровней антител у пациентов с постковидным синдромом наблюдалось в 50% случаев для рецепторов ангиотензина-2, в 56,25% - для рецептора эндотелина-А и бета-2-адренорецепторов, в 43,75% - для альфа-1-адренорепторов, сходные данные были получены в исследованииWallukatet al[27]. Данные аутоантитела в предшествующих научных работах были ассоциированы с такими заболеваниями, как синдром хронической усталости, постуральная тахикардия и дизавтономия. Предполагается, что они могут принимать участие в процессах нарушения микроциркуляции и развитии ортостатических нарушений (21, 22), что находит свое отражение в клинической картине постковидного синдрома с развитием соответствующих жалоб, которые были описаны выше. Помимо этого, имеются сведения об участии альфа-1-адреноантител в процессах нейропластичности[15], предполагается их связь с сосудистой деменцией [76], в связи с чем можно предположить, что когнитивные жалобы в постковидном периоде также могут быть связаны с функционально активными антителами к этому типу рецепторов. Среди холинергических рецепторов было выявлено повышение антител только к М-3 рецепторам. В исследовании Bacman et al. сообщалось о потенциальной роли М-3 ХР как нового маркера диагностики синдрома сухого глаза при болезни Шегрена[77], что вновь позволяет предположить наличие аутоиммунных механизмов в постковидном синдроме. Так как повышение концентрации аутоантител было выявлено не только в исследуемой, но и в контрольной группе, и статистически значимых различий между группами выявлено не было, может быть полезен подход сетевого анализа, учитывающего не изолированное повышение какого-либо маркера, а совокупные изменения (24). В результате анализа корреляции между концентрацией антител в исследуемой группе, в отличие от контрольной, была выявлена высокая степень корреляции для всех антител, кроме альфа-2 адренорецепторв. При составлении так называемого «antibodyome», становится заметным изменение характера взаимосвязей между различными аутоантителами по сравнению с контрольной группой. В перспективе такой анализ может иметь преимущества в связи с выделением отдельных кластеров, а также определением роли функциональных регулирующих антител[32].
В связи с выявлением в исследуемой группе жалоб на ортостатические нарушения и наличием вазоактивных антител, была проведен активный ортостатический тест с целью возможной диагностики синдрома постуральной тахикардии и гипотензии. Постуральная тахикардия была выявлена у семи пациентов, в то время как синдром постуральной гипотонии не был диагностирован ни в одном случае. Происхождение данного синдрома на сегодняшний день достоверно не установлено, однако, предполагается включение аутоиммунных механизмов с дизрегуляцией вегетативной нервной системы, что может наблюдаться и в случае постковидного синдрома. У половины пациентов с ПОТС наблюдалось повышение уровней антител к эндотелину, ангиотензину, и альфа-1 адренорецепторам, аналогичные результаты были получены в статье Gunninget al., однако, в исследуемой группе М-4 ХР-антитела не встречались.
С целью определения наличия нейропатии малых волокон, были произведены конфокальная микроскопия роговицы и определение уровней аутоантител к фактору роста фибробластов-3. Поражение малых нервных волокон часто обнаруживается при аутоиммунных заболеваниях, и составной частью патологических механизмов, лежащих в формировании сенсорных неврологических симптомов и вегетативных нарушений, в мировой литературе появляются сведения о ее развитии в периоде после коронавирусной инфекции [78]. Полученные результаты оказались противоречивы. По данным конфокальной микроскопии были обнаружены убедительные сведения о наличии у пациентов НМВ, что согласуется с данными исследований [79]. В связи с этим, конфокальная микроскопия представляется потенциально полезным методом диагностики НМВ в постковидном периоде и обладает рядом преимуществ, таких как неинвазивность, высокая чувствительность, возможность проведения повторных исследований. Характерные признаки поражения малых периферических нервов согласуются с клинической картиной данных пациентов, в частности, наличие симптомов дизавтономии, описанной выше. Результаты определения антител к фактору роста фибробластов-3 в сыворотке крови больных постковидным синдромом, напротив, были отрицательны во всей исследуемой группе. Полученные данные могут быть объяснены, с одной стороны, невысокой частотой обнаружения данных аутоантител по данным предыдущих исследований (15-17%,[80]). С другой стороны, возможно, что антитела к фактору роста фибробластов-3 могут быть неспецифичны для нейропатии, развивающейся вследствие пост-ковидного синдрома, что требует дальнейшего изучения и поиска новых маркеров. Учитывая, что у пациентов с диагностированной НМВ по данным конфокальной микроскопии и выраженными вегетативными жалобами результаты также были отрицательными, а также тот факт, что повышение антител может быть не абсолютным, а относительным, был проведен корреляционный анализ уровня антител к FGFR3 с параметрами конфокальной микроскопии. Однако, значимой связи выявлено не было. Таким образом, полученные сведения могут подтверждать предположение о наличии НМВ в постковидном периоде и преимущества конфокальной микроскопии для неинвазивной диагностики НМВ по сравнению серодиагностикой.