Введение 3
2. Обзор литературных данных на тему «Реакция Николаса как инструмент для замыкания циклов, содержащих гетероатомы» 6
2.1. Реакция Николаса в синтезе ендииновых антибиотиков 6
2.2 Образование нормальных циклов. 10
2.3 Реакция Николаса в синтезе циклов средних размеров. 12
2.3.1 N-циклизации по Николасу 12
2.3.2 О-циклизации по Николасу 16
2.3.3 Межмолекулярный вариант реакции Николаса при использовании N-, O- и S-нуклеофилов. 20
2.4 Реакция Николаса в синтезе макроциклических структур. 25
3. Обсуждение результатов 27
3.1 Выбор целевых структур 28
3.2 Выбор оптимальной уходящей группы для получения карбокатиона 31
3.3 Оптимизация мультиграмового синтеза исходного TMS-диацетилена 11. 34
3.5 Синтез индол-конденсированного ендиина. 37
3.6 Синтез изокумарин-конденсированного ендиина 40
3.7 Синтез ендиинов конденсированных с триазолом 43
3.8 Декомлексация 46
3.10 Сравнение биологической активности соединений 1 и 6 52
3.11 Выводы 54
4. Экспериментальная часть 55
4.1 Общая информация и методы. 55
4.2 Общие методики. 57
4.2.1 Общая процедура one-pot дисилилирования / реакции Соногаширы. 57
4.2.2 Общая процедура синтеза ациклических енедиинов с помощью реакции Соногаширы. 57
4.2.3 Общая процедура синтеза Со-комплексов. 58
4.2.4 Общая процедура декомплекации Co2(СО)6-комплексов. 58
4.2.5 Общая процедура циклизации по Николасу. 59
4.2.6 Общая процедура циклизации Бергмана. 59
4.2.7. Методика проведения расщепления плазмидной ДНК 60
4.3 Синтезы индивидуальных соединений. 61
5. Благодарности 88
6. Список литературы 89
Ендииновые антибиотики – это важный класс циклических алкинов. Ендииновый фрагмент включённый в десятичленный цикл способен вступать в циклизацию Бергмана с приемлемой скоростью при температуре человеческого тела1. Образующийся 1,4-фенилен дирадикал способен атаковать молекулу ДНК, отрывая атомы водорода от ее углеводной части и вызывая, таким образом, 1- и/или 2-нитевые разрывы ДНК, что приводит к гибели клетки. Такой механизм действия ендиинов лежит в основе противоопухолевого действия ендииновых антибиотиков (Рис. 1)2.
Было обнаружено, что ендииновые антибиотики продуцируются актиномицетами. Однако природные ендиины высокотоксичны, неизбирательны, аллергичны и слишком сложны для промышленного производства. Поэтому синтез более простых аналогов природных ендиинов является актуальной задачей3. В связи с этим практически с момента открытия ендииновых соединений в научном мире были начаты исследования по синтезу аналогов природных ендииновых антибиотиков. В результате этих исследований были синтезированы тысячи ендииновых молекул, изучены их свойства и возможность практического применения. Тем не менее, на сегодняшний день существует лишь единственный препарат Милотарг® на базе ендиинового кора, разрешенный для применения в США и Европе для лечения CD33 положительной острой миелоидной лейкемии. Структура действующего вещества приведена на рис. 1. Основой препарата является природный антибиотик – калихеамицин, связанный через линкер с гуманизированным антителом к СD33. Таким образом, поиск простых и эффективных аналогов ендиинов продолжается.
Существует несколько направлений по поиску эффективных аналогов ендииновых антибиотиков, которые базируются на генерировании скрытого ендиинового фрагмента, способного в результате специфической активации переходить в активный ендиин вблизи биологической мишени и выполнять свои функции по разрушению ДНК. В нашей научной группе разработка аналогов ендииновых антибиотиков основана на поиске структуры с оптимальным балансом стабильность/активность, что, с одной стороны, должно позволить структуре быть достаточно стабильной для достижения биологической мишени, а с другой – быть способной с приемлемой скоростью в условиях биообъекта генерировать дирадикалы, способные разрушать ДНК. Для управления балансом стабильность / активность в нашей группе было предложено аннелирование 10-членного ендиинового кора с гетероциклическими фрагментами, а также введение в саму ендииновую систему гетероатома. Для синтеза таких структур в первую очередь необходимо иметь надежный синтетический метод построения напряженного 10-членного ендиинового цикла, аннелированного с гетероциклическим фрагментом.
Исследования, проводимые на протяжении нескольких лет в нашей научной группе, показали невозможность использования классических методов построения циклов средних размеров (реакция Нозаки, метатезис алкенов и другие) для замыкания 10-членных ендииновых систем, конденсированных с безотиофеном. 4,5. В то же время была показана эффективность реакции Николаса для замыкания бензотиофен-конденсированных О- и С-ендиинов6,7 В данной работе изучается возможности и ограничения циклизации по реакции Николаса в синтезе аналогов природных ендииновых антибиотиков, анелированных с гетероциклами и содержащих в ендииновом фрагмента разные гетероатомы.
