Оптимизация синтеза 6-[18Р]-L-3,4-дигидроксифенилаланина (6-[18F]- L-ФДОФА), важнейшего ПЭТ радиотрейсера класса аминокислот

Введение 4
1 Литературный обзор 6
1.1 Метод позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) 6
1.2 Преимущества фтора-18 при использовании в методе ПЭТ 8
1.3 Метод нуклеофильного радиофторирования как основной метод получения РФП для ПЭТ 9
1.3.1 Выделение фтора-18 из водной мишени циклотрона 10
1.3.2 Ароматическое нуклеофильное фторирование 11
1.3.3 Роль защитных и уходящих групп при введении метки фтор-18 в ароматические субстраты 12
1.4 Особенности синтеза 6-[18Т]-Ь-ФДОФА методом нуклеофильного радиофторирования 13
2 Экспериментальная часть 16
2.1 Синтез 4,5 замещенных нитробензальдегидов 16
2.2 Радиохимический синтез 16
2.2.1 Оборудование 16
2.2.2 Реактивы и материалы 17
2.2.3 Подготовка модуля для нуклеофильного фторирования 17
2.2.4 Подготовка реагентов и материалов 19
2.3 Анализ реакционной смеси методом тонкослойной радиохроматографии (радиоТСХ) 20
2.4 Получение фтора-18 и его комплекса с МФК 20
2.5 Проведение реакции нуклеофильного радиофторирования 21
2.6 Оценка эффективности снятия защиты с гидрокси групп при использовании ТУА-УТПА в синтезе 6-[18Т]-Ь-ФДОФА 21
3 Результаты и обсуждение 23
3.1 Выбор защитных групп 23
3.2 Синтез 18Р-фторированных замещённых нитробензальдегидов IVA-VIIIA 24
3.3 Сравнение результатов радиофторирования соединений IV-VIII и значений химических сдвигов некоторых атомов углерода 26
3.4 Кислотный гидролиз 27
Выводы 29
Благодарности 30
Список цитируемой литературы 31
Купить

Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) - современный метод медицинской визуализации, позволяющий получать in vivo информацию о нарушениях физиологических и биохимических процессов на молекулярном уровне. Исключительные возможности метода обусловлены использованием радиофармпрепаратов (РФП), меченных короткоживущими изотопами элементов- органогенов с позитронным типом распада (11С - T1/2 20.4 мин; 13N - Т1/2 9,98 мин; 15 O - Т1/2 2,04 мин), а также 18F - Т1/2 109.8 мин.
Современной тенденцией развития ПЭТ является разработка новых РФП на основе все более сложных биомолекул. Прямое введение метки в такие молекулы зачастую требует сложного многостадийного процесса. Изотоп вводят в относительно простую реакционноспособную молекулу, и далее полученный радиоактивный синтон участвует в реакции или последовательности реакций, приводящих к образованию более сложных молекул.
В настоящее время 2-[18Т]-фтор-2-дезокси-Э-глюкоза ([18Р]ФДГ) является основным РФП для ПЭТ (более 80% исследований). ПЭТ с [18Т]ФДГ позволяет количественно определить скорость регионального потребления глюкозы - уникальную характеристику, непосредственно связанную с метаболической активностью опухоли, скоростью ее роста, степенью злокачественности и др. Это исследование играет огромную роль в современной онкодиагностике, однако, имеет ряд ограничений в случае опухолей с низкой скоростью гликолиза. Что касается опухолей мозга, их визуализация с [18Т]ФДГ осложняется высоким уровнем физиологического накопления глюкозы (основного энергетического субстрата мозга) серым веществом. Кроме того, [18Т]ФДГ утилизируется в макрофагах, продуцируемых в абсцессах или очагах воспаления в послеоперационный период или при инфильтрирующем росте, что является основной причиной ложно-положительных заключений [1].
Для диагностики опухолей мозга предложено использовать РФП класса аминокислот, например, ^-[метил^^метионин. Однако, малый период полураспада углерода-11 (20,4 мин) приводит к сложностям в использовании данного радиотрейсера: невозможности проводить длительные исследования, необходимости начинать синтез с большой активности. Кроме того, применение радиотрейсеров на основе углерода-11 возможно лишь в центрах, оборудованных собственным циклотроном. В последние годы отмечается все больший интерес к фторированным аналогам аминокислот ([18Р]ФЛЛ), меченных более долгоживущим фтором-18, характеристики которых подробно рассмотрены в обзоре [2]. Предполагается, что [18Р]ФЛЛ являются перспективными агентами для дифференциации опухолевого и воспалительного процессов. В настоящее время наибольшее применение в диагностике опухолей находит меченный фтором-18 аналог тирозина, О-(2’-[18Р]фторэтил)-Ь-тирозин ([18Р]ФЭТ) [2]. Введение метки фтор-18 в алкильную цепочку молекулы [18Р]ФЭТ возможно простым и удобным методом прямого нуклеофильного радиофторирования (как и в случае [18Р]ФДГ), что во многом способствовало внедрению данного РФП в практику ПЭТ.
Другим важнейшим РФП класса аминокислот является 6-[18F]-L-3,4- дигидроксифенилаланин (Ъ-|181^-1,-ФДОФЛ), радиотрейсер с широким спектром применения (диагностика болезни Паркинсона, глиом, нейроэндокринных опухолей и др.). Однако, его внедрение в практику тормозится отсутствием эффективных методов синтеза. В отличие от [18Р]ФЭТ, получение 6-[18F]-L- ФДОФЛ методом нуклеофильного радиофторирования является сложной задачей и осуществляется в несколько стадий. Первой из них является введение метки в ароматическое кольцо реакцией нуклеофильного замещения уходящей группы в молекуле бензальдегида (БЛ) на [18F] фторид в присутствии межфазных катализаторов. Гидроксильные группы в молекуле БЛ на этой стадии должны быть защищены и удаляются на последней стадии. Именно она представляется сложной для автоматизации в модулях синтеза: удаление традиционно используемых защитных метилендиокси- или 4,5-диметокси групп требует применения агрессивных реагентов и жестких условий (57% HI, 180-200°С, 20 мин).
Целью данной работы является поиск и экспериментальное исследование 4,5-замещённых нитробензальдегидов с лабильными защитными группами для использования в качестве предшественников в синтезе 6-[^]^-ФДОФЛ. Необходимым требованием к этим соединениям являются высокая эффективность реакции нуклеофильного радиофторирования, а также возможность удаления защитных групп с использованием водных растворов HCl.
Купить