Помощь студентам в учебе
Гипотиреоз у больных туберкулёзом, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
|
Введение 4
Глава 1. Литературный обзор 8
1.1. Гипотиреоз: краткое описание 8
1.2. Медикаментозный гипотиреоз у больных туберкулёзом 10
1.3. Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат: история открытия,
результаты клинических исследований 17
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования . 23
2.1. Материал исследования 23
2.2. Методы исследования 29
2.3. Статистический анализ результатов 30
Глава 3. Результаты собственных исследований 31
3.1. Особенности клинической картины гипотиреоза в основной группе
исследования 31
3.2. Особенности результатов лабораторных и инструментальных
исследований 33
3.3. Особенности медикаментозной коррекции гипотиреоза у больных
туберкулёзом 41
Заключение 43
Выводы 46
Список литературы 47
Приложения 54
Приложение 1. Опубликованные научные работы по теме ВКР 54
Глава 1. Литературный обзор 8
1.1. Гипотиреоз: краткое описание 8
1.2. Медикаментозный гипотиреоз у больных туберкулёзом 10
1.3. Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат: история открытия,
результаты клинических исследований 17
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования . 23
2.1. Материал исследования 23
2.2. Методы исследования 29
2.3. Статистический анализ результатов 30
Глава 3. Результаты собственных исследований 31
3.1. Особенности клинической картины гипотиреоза в основной группе
исследования 31
3.2. Особенности результатов лабораторных и инструментальных
исследований 33
3.3. Особенности медикаментозной коррекции гипотиреоза у больных
туберкулёзом 41
Заключение 43
Выводы 46
Список литературы 47
Приложения 54
Приложение 1. Опубликованные научные работы по теме ВКР 54
Туберкулёз по-прежнему остаётся в числе десяти ведущих причин смерти на планете: в 2015 г. в мире было зарегистрировано 10,4 миллиона новых случаев и 1,4 миллиона смертельных исходов. По сравнению с 2014г. общая заболеваемость снизилась лишь на 1,5% [56].
В Российской Федерации с 2009 года регистрируется постепенное снижение заболеваемости, распространённости и смертности от туберкулёза [1,2,13,22]. В 2016 г. заболеваемость составила 57,7 на 100 000 населения [17] (с учётом заболеваемости туберкулёзом ВИЧ-позитивных пациентов - 7,9 на 100 000 [56]). В 2000г. данный показатель составлял 90,4 на 100 000 [14]. Подавляющее большинство больных - люди трудоспособного возраста. У женщин заболевание диагностируется чаще в возрасте 25-34 года, у мужчин - в возрасте 35-44 года. В 2015г туберкулёз стал причиной смерти 15 тысяч россиян без учёта ВИЧ-позитивных умерших [56].
Лекарственная устойчивость возбудителя остаётся одной из самых острых проблем в фтизиатрии. В 2015г. в мире зарегистрировано 480 тысяч больных с устойчивостью МБТ к изониазиду и рифампицину (МЛУ) и 100 тысяч - с устойчивостью только к рифампицину [56]. В России с 2002 по 2012гг.. доля пациентов с МЛУ возбудителя выросла в два раза, в 2015г. составив 22% (42 тысячи больных) [14,18,20,56]. По прогнозам Центрального НИИ организации и информатизации здравоохранения в 2020г. 2/3 бактериовыделителей будут иметь МЛУ-туберкулёз (Рис. 1).
Ещё большую тревогу вызывает рост числа больных с ШЛУ возбудителя (устойчивость к изониазиду, рифампицину, любому представителю фторхинолонов и одному из группы инъекционных противотуберкулезных препаратов 2-го ряда: канамицину, амикацину, капреомицину) [12]. В 2015 г. в мире зарегистрировано в два раза больше больных ШЛУ-туберкулёзом по сравнению с предыдущим годом.
Большинство случаев выявлено в Индии (2130 человек), Украине (1206 человек) и России (1205 человек) [56].
Лечение лекарственно устойчивого туберкулёза обычно требует минимум 18-24 месяцев с использованием препаратов второй линии. Но, по данным ВОЗ, только у 52% больных с МЛУ-туберкулёзом антибактериальная терапия оказывается эффективной [56]. Рост заболеваемости туберкулёзом с лекарственной устойчивостью возбудителя, недостаточная эффективность существующих противотуберкулёзных препаратов при лечении данных больных требуют поиска новых лекарственных средств.
В 2012г. в России был зарегистрирован тиоуреидоиминометил- пиридиния перхлорат, эффективность которого была продемонстрирована в отечественных исследованиях [1,7-9,18,25,]. Однако, исследуемый препарат
не прошёл ни одного рецензированного клинического испытания за рубежом, и американская организация «Treatment Action Group» считает, что безопасность тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората не доказана [54]. Терапия препаратами второго ряда сопровождается широким спектром побочных явлений. Наиболее часто при включении в терапию тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората возникают диспепсические явления, аллергические реакции, изменения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушение функции щитовидной железы [1,2,8,16,18].
Особого внимания заслуживает влияние тиоуреидоимино- метилпиридиния перхлората на функционирование щитовидной железы, которое проявляется развитием гипотиреоза [2,10,16,25]. Данное нежелательное явление при проведении противотуберкулёзной терапии может существенно снижать приверженность пациентов к лечению. Также дефицит гормонов щитовидной железы ухудшает прогноз у больных туберкулёзом по сравнению с эутиреойдными больными [22].
К гипотиреозу может приводить также приём ПАСК, этионамида и протионамида [21,43,44,49]. С данными соединения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат нередко сочетается [16], что теоретически может приводить к тяжелому нарушению функции щитовидной железы. 4.5%
впервые выявленных больных туберкулёзом россиян являются ВИЧ- инфицированными [56], а антиретровирусная терапия также может осложняться развитием гипотиреоза [43,44,37].
Гипотиреоз у больных, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, является недостаточно изученной проблемой. В исследованиях, проведенных в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии, сообщается, что у 16,1-24% больных, получающих комбинацию ПАСК, этионамид/протионамид и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, выявляется гипотиреоз [25,2]. В группе пациентов, принимающих изучаемый препарат, достоверно чаще было диагностировано данное эндокринное нарушение по сравнению с группой принимающих только ПАСК и 6
этионамид/протионамид из «гипотиреозогеннных» препаратов [10]. Но лабораторному исследованию в указанных работах подлежала кровь только тех пациентов, которые вызывали подозрение у лечащего врача на нарушение функции щитовидной железы. Эти больные могли быть только «вершиной айсберга» и реальная частота данного осложнения может оказаться значительно больше.
Цель исследования:
определить особенности гипотиреоза у больных туберкулёзом,
получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.
Задачи:
1. Определить особенности клинической картины гипотиреоза у больных, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.
2. Изучить выраженность лабораторных проявлений нарушения функции щитовидной железы у наблюдаемых больных.
3. Выявить особенности коррекции тиреойдного статуса в изучаемой совокупности.
В Российской Федерации с 2009 года регистрируется постепенное снижение заболеваемости, распространённости и смертности от туберкулёза [1,2,13,22]. В 2016 г. заболеваемость составила 57,7 на 100 000 населения [17] (с учётом заболеваемости туберкулёзом ВИЧ-позитивных пациентов - 7,9 на 100 000 [56]). В 2000г. данный показатель составлял 90,4 на 100 000 [14]. Подавляющее большинство больных - люди трудоспособного возраста. У женщин заболевание диагностируется чаще в возрасте 25-34 года, у мужчин - в возрасте 35-44 года. В 2015г туберкулёз стал причиной смерти 15 тысяч россиян без учёта ВИЧ-позитивных умерших [56].
Лекарственная устойчивость возбудителя остаётся одной из самых острых проблем в фтизиатрии. В 2015г. в мире зарегистрировано 480 тысяч больных с устойчивостью МБТ к изониазиду и рифампицину (МЛУ) и 100 тысяч - с устойчивостью только к рифампицину [56]. В России с 2002 по 2012гг.. доля пациентов с МЛУ возбудителя выросла в два раза, в 2015г. составив 22% (42 тысячи больных) [14,18,20,56]. По прогнозам Центрального НИИ организации и информатизации здравоохранения в 2020г. 2/3 бактериовыделителей будут иметь МЛУ-туберкулёз (Рис. 1).
Ещё большую тревогу вызывает рост числа больных с ШЛУ возбудителя (устойчивость к изониазиду, рифампицину, любому представителю фторхинолонов и одному из группы инъекционных противотуберкулезных препаратов 2-го ряда: канамицину, амикацину, капреомицину) [12]. В 2015 г. в мире зарегистрировано в два раза больше больных ШЛУ-туберкулёзом по сравнению с предыдущим годом.
Большинство случаев выявлено в Индии (2130 человек), Украине (1206 человек) и России (1205 человек) [56].
Лечение лекарственно устойчивого туберкулёза обычно требует минимум 18-24 месяцев с использованием препаратов второй линии. Но, по данным ВОЗ, только у 52% больных с МЛУ-туберкулёзом антибактериальная терапия оказывается эффективной [56]. Рост заболеваемости туберкулёзом с лекарственной устойчивостью возбудителя, недостаточная эффективность существующих противотуберкулёзных препаратов при лечении данных больных требуют поиска новых лекарственных средств.
В 2012г. в России был зарегистрирован тиоуреидоиминометил- пиридиния перхлорат, эффективность которого была продемонстрирована в отечественных исследованиях [1,7-9,18,25,]. Однако, исследуемый препарат
не прошёл ни одного рецензированного клинического испытания за рубежом, и американская организация «Treatment Action Group» считает, что безопасность тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората не доказана [54]. Терапия препаратами второго ряда сопровождается широким спектром побочных явлений. Наиболее часто при включении в терапию тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората возникают диспепсические явления, аллергические реакции, изменения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, нарушение функции щитовидной железы [1,2,8,16,18].
Особого внимания заслуживает влияние тиоуреидоимино- метилпиридиния перхлората на функционирование щитовидной железы, которое проявляется развитием гипотиреоза [2,10,16,25]. Данное нежелательное явление при проведении противотуберкулёзной терапии может существенно снижать приверженность пациентов к лечению. Также дефицит гормонов щитовидной железы ухудшает прогноз у больных туберкулёзом по сравнению с эутиреойдными больными [22].
К гипотиреозу может приводить также приём ПАСК, этионамида и протионамида [21,43,44,49]. С данными соединения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат нередко сочетается [16], что теоретически может приводить к тяжелому нарушению функции щитовидной железы. 4.5%
впервые выявленных больных туберкулёзом россиян являются ВИЧ- инфицированными [56], а антиретровирусная терапия также может осложняться развитием гипотиреоза [43,44,37].
Гипотиреоз у больных, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, является недостаточно изученной проблемой. В исследованиях, проведенных в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии, сообщается, что у 16,1-24% больных, получающих комбинацию ПАСК, этионамид/протионамид и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, выявляется гипотиреоз [25,2]. В группе пациентов, принимающих изучаемый препарат, достоверно чаще было диагностировано данное эндокринное нарушение по сравнению с группой принимающих только ПАСК и 6
этионамид/протионамид из «гипотиреозогеннных» препаратов [10]. Но лабораторному исследованию в указанных работах подлежала кровь только тех пациентов, которые вызывали подозрение у лечащего врача на нарушение функции щитовидной железы. Эти больные могли быть только «вершиной айсберга» и реальная частота данного осложнения может оказаться значительно больше.
Цель исследования:
определить особенности гипотиреоза у больных туберкулёзом,
получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.
Задачи:
1. Определить особенности клинической картины гипотиреоза у больных, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.
2. Изучить выраженность лабораторных проявлений нарушения функции щитовидной железы у наблюдаемых больных.
3. Выявить особенности коррекции тиреойдного статуса в изучаемой совокупности.
При получении ПАСК с протионамидом/этионамидом у 10-69% развивается гипотиреоз [22,24,26,31,32,43,44,49,50]. Часто дефицит
тиреоидных гормонов остаётся бессимптомным [47]. Единственная жалоба, встречающаяся достоверно чаще у больных туберкулёзом с гипотиреозом по сравнению с таковыми без гипотиреоза - слабость [22]. Данные результаты объясняют необходимость скрининга тиреоидного статуса при лечении противотуберкулёзными препаратами независимо от наличия клиническои картины нарушения функции щитовидной железы.
При получении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората гипотиреоз диагностируют в 16,1-24% случаев [2,25]. В группе пациентов, принимающих изучаемый препарат, достоверно чаще встречается данное эндокринное нарушение по сравнению с группой принимающих только ПАСК и тионамиды [10].
В данной работе впервые был предположен механизм «гипотиреозогенного» эффекта тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората. В структуре соединения имеется остаток тиомочевины и перхлорат-анион, известные своей способностью нарушать образование тиреойдных гормонов [4,19,49,55], что может вызывать существенное нарушение
функционирования щитовидной железы.
У больных туберкулёзом в среднем через 86 дней от старта получения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората, диагностировался гипотиреоз. При лечении только ПАСК и тионамидами требуется более чем в 2 раза больше времени - в среднем 215 дней [21,26,43,49,50]. Среднее значение
ТТГ 59,1 мМЕ/л, значительно превышало данный показатель в группе сравнения (8,7 мМЕ/л). У большинства пациентов I группы гипотиреоз был манифестным, у большинства из II группы - субклиническим. При лечении только ПАСК и тионамидами средняя концентрация ТТГ более чем в 2 раза ниже - 12,86-25,0 мкМЕ/л [21,50]. Более быстрое развитие дефицита тиреоидных гормонов и более высокое значение ТТГ может говорить о существенном «гипотиреозогенном» действии изучаемого препарата.
Однако, несмотря на существенные различия в концентрации ТТГ между больными туберкулёзом и группой сравнения только жалобы пастозность/отёчность лица, сонливость, снижение аппетита и раздражительность достоверно чаще встречались в основной совокупности. У пациентов I группы клиническая картина была более многообразной, но многие симптомы гипотиреоза могли быть побочными явлениями противотуберкулёзной терапии и симптомами основного заболевания.
Также значимых различий не выявлено при сравнении средних значений концентрации печёночных транаминаз, мочевины, глюкозы, общего белка, общего холестерина, рассчитанной скорости клубочковой фильтрации, частоты сердечных сокращений, артериального давления.
Дефицит тиреойдных гормонов успешно корректировался назначением левотироксина. Отмена препарата не требовалась. Данные результаты согласуются с работами, проведёнными в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии ранее [2,10,25].
Для коррекции гипотиреоза у больных туберкулёзом требовались большие дозы левотироксина, чем во II группе. Но полученный результат, возможно, не говорит о большей степени дефицита тиреойдных гормонов в основной группе, чем в группе сравнения. Данное предположение основано на известном факте нарушения активности периферической дейодиназы у больных туберкулёзом и снижении концентрации наиболее активного тиреойодного гормона Т3 [36], в связи с чем при лечении гипотиреоза могут требоваться большие дозы тироксина.
Для надёжного определения тяжести гипотиреоза у больных туберкулёзом, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, в дальнейшем необходимы исследования с определением концентрации гормонов щитовидной железы, креатинфосфокиназы, общего холестерина, времени релаксации ахиллова рефлекса, как признанных маркеров тяжести гипотиреоза [36].
В дальнейшем было бы также интересно сравнить эффективность монотерапии левотироксином и комбинированной терапии с трийодтиронином. Комбинированная терапия может оказаться более эффективной и экономически выгодной, так как у больных туберкулёзом снижена активность периферической дейодиназы.
Для выяснения является ли нарушение тиреойдного статуса обратимым, необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами после окончания лечения.
Целесообразно проводить скрининг ТТГ у всех пациентов, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат ежемесячно для своевременного обнаружения и коррекции гипотиреоза.
тиреоидных гормонов остаётся бессимптомным [47]. Единственная жалоба, встречающаяся достоверно чаще у больных туберкулёзом с гипотиреозом по сравнению с таковыми без гипотиреоза - слабость [22]. Данные результаты объясняют необходимость скрининга тиреоидного статуса при лечении противотуберкулёзными препаратами независимо от наличия клиническои картины нарушения функции щитовидной железы.
При получении тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората гипотиреоз диагностируют в 16,1-24% случаев [2,25]. В группе пациентов, принимающих изучаемый препарат, достоверно чаще встречается данное эндокринное нарушение по сравнению с группой принимающих только ПАСК и тионамиды [10].
В данной работе впервые был предположен механизм «гипотиреозогенного» эффекта тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората. В структуре соединения имеется остаток тиомочевины и перхлорат-анион, известные своей способностью нарушать образование тиреойдных гормонов [4,19,49,55], что может вызывать существенное нарушение
функционирования щитовидной железы.
У больных туберкулёзом в среднем через 86 дней от старта получения тиоуреидоиминометилпиридиния перхлората, диагностировался гипотиреоз. При лечении только ПАСК и тионамидами требуется более чем в 2 раза больше времени - в среднем 215 дней [21,26,43,49,50]. Среднее значение
ТТГ 59,1 мМЕ/л, значительно превышало данный показатель в группе сравнения (8,7 мМЕ/л). У большинства пациентов I группы гипотиреоз был манифестным, у большинства из II группы - субклиническим. При лечении только ПАСК и тионамидами средняя концентрация ТТГ более чем в 2 раза ниже - 12,86-25,0 мкМЕ/л [21,50]. Более быстрое развитие дефицита тиреоидных гормонов и более высокое значение ТТГ может говорить о существенном «гипотиреозогенном» действии изучаемого препарата.
Однако, несмотря на существенные различия в концентрации ТТГ между больными туберкулёзом и группой сравнения только жалобы пастозность/отёчность лица, сонливость, снижение аппетита и раздражительность достоверно чаще встречались в основной совокупности. У пациентов I группы клиническая картина была более многообразной, но многие симптомы гипотиреоза могли быть побочными явлениями противотуберкулёзной терапии и симптомами основного заболевания.
Также значимых различий не выявлено при сравнении средних значений концентрации печёночных транаминаз, мочевины, глюкозы, общего белка, общего холестерина, рассчитанной скорости клубочковой фильтрации, частоты сердечных сокращений, артериального давления.
Дефицит тиреойдных гормонов успешно корректировался назначением левотироксина. Отмена препарата не требовалась. Данные результаты согласуются с работами, проведёнными в Санкт-Петербургском НИИ фтизиопульмонологии ранее [2,10,25].
Для коррекции гипотиреоза у больных туберкулёзом требовались большие дозы левотироксина, чем во II группе. Но полученный результат, возможно, не говорит о большей степени дефицита тиреойдных гормонов в основной группе, чем в группе сравнения. Данное предположение основано на известном факте нарушения активности периферической дейодиназы у больных туберкулёзом и снижении концентрации наиболее активного тиреойодного гормона Т3 [36], в связи с чем при лечении гипотиреоза могут требоваться большие дозы тироксина.
Для надёжного определения тяжести гипотиреоза у больных туберкулёзом, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат, в дальнейшем необходимы исследования с определением концентрации гормонов щитовидной железы, креатинфосфокиназы, общего холестерина, времени релаксации ахиллова рефлекса, как признанных маркеров тяжести гипотиреоза [36].
В дальнейшем было бы также интересно сравнить эффективность монотерапии левотироксином и комбинированной терапии с трийодтиронином. Комбинированная терапия может оказаться более эффективной и экономически выгодной, так как у больных туберкулёзом снижена активность периферической дейодиназы.
Для выяснения является ли нарушение тиреойдного статуса обратимым, необходимо дальнейшее наблюдение за пациентами после окончания лечения.
Целесообразно проводить скрининг ТТГ у всех пациентов, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат ежемесячно для своевременного обнаружения и коррекции гипотиреоза.
Выдержки из ВКР — Гипотиреоз у больных туберкулёзом, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат
Содержание ВКР — Гипотиреоз у больных туберкулёзом, получающих тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат