ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1 5
1.1. Эпидемиология злокачественных новообразований в мире 5
1.2. Эпидемиология злокачественных новообразований в Российской Федерации 9
1.3. Молекулярные основы злокачественных новообразований 13
1.4. Факторы риска злокачественных новообразований 16
1.5. Профилактика злокачественных новообразований 24
ГЛАВА 2 28
2.1. Актуальность проблемы бесплодия 28
2.2. Методы диагностики бесплодия 31
2.3. Вспомогательные репродуктивные технологии: программы, методы, этапы проведения, фармакологические препараты 33
2.4. Вспомогательные репродуктивные технологии и риск развития злокачественных новообразований 35
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 40
2.1. Характеристика материала 40
2.2. Методы исследования 40
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
3.1. Результаты исследования анамнеза по сопутствующим заболеваниям и хроническим инфекциям 42
3.2. Результаты исследования по фактору риска вредные привычки (табакокурение и употребление алкоголя) 43
3.3. Результаты исследования индекса массы тела 43
3.4. Результаты исследования акушерско-гинекологического анамнеза 44
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 48
ВЫВОДЫ 55
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 57
В настоящее время во всем мире продолжается рост онкологической заболеваемости. Известно, что злокачественные новообразования являются второй причиной смерти и уступают только сердечно-сосудистым заболеваниям. Анализ факторов риска развития злокачественных новообразований показывает, что основных причин всего пять: употребление табака и алкоголя, нездоровое питание, отсутствие физической активности, некоторые хронические инфекции[1]. Известно, что с возрастом заболеваемость злокачественными новообразованиями резко возрастает, что обусловлено накоплением факторов риска их развития, а также снижением эффективности механизмов обновления клеток. Еще в 1984 году Р. Долл и Р. Пито среди всех факторов риска возникновения онкологических заболеваний у женщин выделили их репродуктивный статус [2].
Бесплодие (снижение фертильности) – это отсутствие беременности в течение одного года регулярной половой жизни без средств контрацепции при отсутствии известных причин для ее снижения [40].
В настоящее время в Российской Федерации частота бесплодных браков составляет от 10 до 24% [16, 17] в западных странах данный показатель достигает33% [1]. Несмотря на всевозрастающие потребности женщин в лечении бесплодия и рост частоты случаев развития злокачественных новообразований в большинстве западных стран отсутствует единое мнение относительно того, что контролируемая овариальная стимуляция повышает частоту случаев развития онкологических заболеваний как независимый фактор риска. Кроме того, до сих пор трудно разграничить возможную роль лекарственных препаратов, применяемых при лечении бесплодия, и, собственно, снижение фертильности как факторов риска развития злокачественных новообразований. Очевидно, что необходимы дополнительные исследования, включающие оценку риска развития онкологических заболеваний у женщин, с установленным диагнозом бесплодия и планирующих лечение с применением методов вспомогательных репродуктивных технологий еще до индукции овуляции.
Проведен анализ 200 историй болезни пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия в период с января 2016 по декабрь 2018 г.
Критерии включения в исследование:
1. Возраст от 20 до 45 лет;
2. Бесплодие первичное;
3. Бесплодие, связанное с мужским фактором
Критерии не включения в исследование:
1.Злокачественные новообразования в анамнезе;
2. Выявленное злокачественное новообразование в процессе подготовки к методам ВРТ.
Цель исследования: оценить популяционные факторы риска развития злокачественных новообразований у пациенток с показаниями к вспомогательным репродуктивным технологиям.
Задачи исследования:
1. Ретроспективно провести сбор данных анамнеза пациенток с диагнозом первичное бесплодие, проходивших лечение в отделении вспомогательных репродуктивных технологий
2. Изучить частоту встречаемости перенесенных заболеваний, наличие инфекций, вредных привычек
3. Исследовать наличие наследственных факторов риска развития онкологических заболеваний
4. Изучить акушерско-гинекологический анамнез
5. Проанализировать данные анамнеза пациенток с бесплодием с помощью статистических методов исследования
6. На основе проведенного анализа оценить риск развития злокачественных новообразований у пациенток с бесплодием до вступления в программы вспомогательных репродуктивных технологий относительно факторов риска, признанных Всемирной организацией здравоохранения
Методы исследования: анамнестический и статистический. Для статистической обработки результатов применялись методы описательной статистики. В качестве основных характеристик использовались средняя арифметическая (М) при нормальном распределении, стандартное отклонение (SD), определение 95% доверительного интервала (ДИ),t-критерий Стьюдента для относительных величин. Статистическая обработка данных произведена с помощью программы IBMSPSSStatisticsверсия 21.
База проведения научного исследования: ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, отделение Вспомогательных репродуктивных технологий Клиники Перинатального центра, заведующий отделением к.м.н. Рулев М.В.
1. В группе 200 женщин с первичным бесплодием выявлены и проанализированы основные факторы риска развития злокачественных опухолей: употребление табака, ожирение и наличие хронических вирусных гепатитов В и С.
2. Курение является самым значимым контролируемым фактором риска развития злокачественных новообразований как в женской популяции России, так и в группе больных первичным бесплодием. В проведенном исследовании установлено, что в группе женщин с первичным бесплодием употребляли табак 14,7% женщин, что соответствует доле курящих в женской популяции России (21,7%) (р˃0,1).
3. Ожирение связано с повышенным риском развития наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей. В исследованной группе женщин с первичным бесплодием частота ожирения составляет 22% и статистически достоверно не отличается от женской популяции России (30,8%) (р˃0,1).
4. Хронический вирусный гепатит В и С повышает риск возникновения ряда злокачественных новообразований. В группе женщин с первичным бесплодием хронический вирусный гепатит В встречался у 2,5%, хронический вирусный гепатит С у 3,5%, что в разы выше, чем в популяционной группе (гепатитом В инфицировано 0,009% населения, а хроническим вирусным гепатитом С 0,033%) (р≤0,01).
5. В группе женщин с первичным бесплодием онкологические заболевания в анамнезе у ближайших родственников выявлены у 14% женщин. Наиболее часто встречались: рак легких, колоректальный рак, рак молочной железы и рак шейки матки.
6. Сочетание нескольких факторов риска (курение, ожирение, хронический вирусный гепатит В и С, наличие онкологических заболеваний в анамнезе у ближайших родственников) встречалось у 6,5% женщин из группы исследования. Данный факт существенно повышает риск развития злокачественных опухолей у женщин с первичным бесплодием.
7. Бесплодие также является глобальным фактором риска развития злокачественных новообразований. Реализация репродуктивной функции, в том числе с использованием программ вспомогательных репродуктивных технологий, может снижать риск возникновения ряда злокачественных опухолей.
1. WorldHealthOrganization, 2019
2. Долл Р., Пито Р. Причины рака. Количественная оценка устранимых факторов риска онкологических заболеваний в США/ Пер. с англ. Ю.Д. Иващенко. Ред. А.И. Быкореза. Киев. Наукова думка. 1984. 256с.
3. International Agency for Research on Cancer (IARC), 2018
4. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. илл. 250 с.
5. Российский статистический ежегодник. 2018: Стат.сб./Росстат. - Р76 М., 2018 – 694 с.
6. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Факторы риска и про‐ филактика рака различных локализаций // Клиническая медицина. 2005. № 12. С. 20‐24.
7. Alcohol consumption and ethyl carbamate. IARC MonogrEvalCarcinog Risks Hum 2010;96(3):1383.
8. Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Шаньгина О.В. Взаимодействие факторов окружающей среды и генетического полиморфизма в этиологии злокачественных опухолей. Успехимолекулярнойонкологии 2016;3(2):8–17.
9. Cancer control: prevention. WHO Guide for effective programmes. Geneva: World Health Organization; 2007 (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43575/1/9241547111_eng. pdf, accessed 1 October 2016).
10. Имянитов Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого роста // Вопросы онкологии. 2010. 56 (2). С.117-128
11. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты.—СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007.—214 с.
12. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell.—2000.—Vol. 100.—P. 57–70.
13. Knudson A.G. Antioncogenes and human cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.—1993.—Vol. 90.—P. 10914– 10921.
14. Vogelstein B., Kinzler K.W. Cancer genes and the pathways they control // Nat. Med.—2004.—Vol. 10.—P. 789–799.
15. Iorio M.V., Croce C.M. MicroRNAs in cancer: small molecules with a huge impact // J. Clin. Oncol.—2009.— Vol. 27.—P. 5848–5856.
16. Айламазян Э.К. Гинекология. 2 изд. – СПб.:СпецЛит, 2013. – 415с.
17. Клинические рекомендации «Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению)» Министерство Здравоохранения РФ, 2019.
18. Михайлов Э.А., Левшин В.Ф., Горячева А.Н., Цыбулина Л.П. Исследование анамнеза курения у больных со злокачественными новообразованиями// Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. №1. 2009
19. McCann M.F., Irwin D.E., Walton L.A. et al. Nicotine and cotinine in the cervical mucus of smokers and nonsmokers Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1992; 1(2): 125-9.
20. Renehan A.G., Tyson M., Egger M., Heller R., Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies//Lancet. 2008. Feb.16; 371(9612):569-78.
21. Беляков Н.А., Мазуров В.И. Ожирение. СПб.:СПбМАПО, 2003.
22. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Investigation. 2004. Vol. 114, № 12. P. 1752–1761.
23. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9, № 2. С. 56–62.
24. Plummer M., de Martel C., Vignat J., Ferlay J., Bray F., Franceschi S. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a synthetic analysis //Lancet Glob Health. 2016 Sep;4(9).
25. Biological agents. Hepatitis B virus. Hepatitis C virus. Human papillomaviruses. Helicobacterpylori. IARC MonogrEvalCarcinogRisksHum 2012;100B:1–499.
26. Helicobacter and Cancer Collaborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts. Gut 2001;49(3):347–53.
27. Клинические рекомендации рак шейки матки. М., 2018.
28. Маянский А.Н. Вирус папилломы человека –онкогенный вирус// Педиатрическая фармакология - Н. Новгород: Издательство НГМА. 2010
29. International Human Papillomavirus Reference Center. Human papillomavirus reference clones, 2014.
30. Заридзе Д.Г., Максимович Д.М. Профилактика злокачественных новообразований//аУспехи молекулярной онкологии. 2017. №2.
31. Итон С.Б., Хэтчер Р.А., КоннерМ.Дж. и др. Рак женских репродуктивных органов и процесс эволюции. Вопросы онкологии 1991;37(9— 10):899—907.
32. Манухин И.Б., Высоцкий М.М. Современные методы профилактики рака яичников. Вопросы гинекологии, акушерства, перинатологии 2003;2(3):37—44.
33. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов. М. :Димитрейд График Групп, 2009. 176 с.
34. Clemons M., Goss P. Estrogen and risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med., 2001. Vol. 344, N 4. P. 276–285.
35. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб. : Наука, 2000. 198 с.
36. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. P. 427–433.
37. Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В. Роль гормональных нарушений в канцерогенезе опухолей женской репродуктивной системы // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2017. №1 (15).
38. Frasor J., Danes J.M., Komm B. et al. Profi ling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancers cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype // Endocrinology. 2003. Vol. 144. P. 4562–4574.
39. Давыдов М.И., Заридзе Д.Г. Скрининг злокачественных опухолей// Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2014. №3-4 (95).
40. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. FertilSteril [Internet]. 2013; 99(1):63.
41. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем; 10-й пересмотр. WогldНеаlthОrganisation, 1999.
42. Гинекология. Национальное руководство. Под.ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1008с.
43. O’Flynn N. Assessment and treatment for people with fertility problems: NICE guideline. Br J GenPract [Internet]. 2014;64(618):50–1.
44. Genc G., Yilmaz N., Vygur D. et al. The effect of intrafollicular IGF 1 and IGFBP3 on IVF outcome in patients using different gonadotropins: a prospective study // J. Assist. Reprod. Genet. – 2011. – Vol. 28. – P. 405–410.
45. Mochtar MH, Danhof NA, Ayeleke RO, Van der Veen F, van Wely M. Recombinant luteinizing hormone (rLH) and recombinant follicle stimulating hormone (rFSH) for ovarian stimulation in IVF/ICSI cycles. CochranedatabaseSystRev. 2017;5:CD005070.
46. Риццуто И., Беренс Р.Ф., Смит Л.А. Риск развития рака яичников у женщин, прошедших лечение по поводу бесплодия препаратами, стимулирующими функцию яичников: обзор // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2014. №2 (4).
47. Rowe P.J., Hargreave T.B., Mellows H.J., Comhaire F.H. WHO Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. – Cambridge University Press, 1993.
48. Attia A. EBM in action: Does ovulation induction increase the risk of ovarian cancer? // Middle East Fertil. Soc. J. – 2006. – Vol. 11, N 2. – P. 135–139.
49. Rossing M.A., Tang Mei-Tzu C., Flagg E.W. et al. A casecontrol study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs // Am. J. Epidemiol. – 2004. – Vol. 160, N 11. – P. 1070–1078.
50. Whittemore A.S. The risk of ovarian cancer after treatment for infertility // N. Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 331, N 12. – P. 805–806.
51. Biskind M.S., Biskind G.S. Development of tumours in the rat ovary after transplantation into the spleen // Proc. Soc. ExP.Biol. Med. – 1944. – Vol. 55. – P. 176–179.
52. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems (CG156). NICE (guidence.nice.org.uk/ cg156) accessedFebruary 2013.
53. Riskin-Mashiah S. Infertility, fertility treatment and breast cancer risk. Harefuah 2013; 152 (10): 600–4, 623.
54. Gauthier E., Paoletti X., Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk associated with being treated for infertility: results from the French E3N cohort study. HumReprod 2004;19(10):2216—21.
55. Braga C., Negri E., La Vecchia C. et al. Fertility treatment and risk of breast cancer. Hum Reprod 1996;11:300—3.
56. Ricci E., Parazzini F., Negri1 E. et al. Fertility drugs and the risk of breast cancer. Hum Reprod 1999;14(6):1653—5.
57. Brinton L., Scoccia B., Moghissi K. et al. Breast cancer risk associated with ovulation stimulating drugs. Hum Reprod 2004;19(9):2005—2018.
58. Doyle P., Maconochie N., Beral V. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. HumReprod 2002;17(8):2209—2222.
59. Lerner-Geva L., Keinan-Boker L., Blumstein T. et al. Infertility, ovulation induction treatments and the incidence of breast cancer-a historical prospective cohort of Israeli women. Breast Cancer Res Treat 2006;100(2):201—213.
60. Brzezinski A., Peretz T., Mor-Yosef S. et al. Ovarian stimulation and breast cancer: Is there a link? GynecolOncol 1994;52:292—297.
61. Ovarian Tumors in a cohort of infertile women / Rossing M. A. et al.// N Engl. J. Med. — 1994. —Vol.331, N12. — P.771–776.
62. Сахарова Г., Антонов Н., Салагай О. Борьба против табака: Комплексный подход на страновом уровне в Российской Федерации, 2017.
63. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS), Российская Федерация, 2009.
64. Российский статистический ежегодник. 2019: Стат.сб./Росстат. - Р76 М., 2019 – 708 с.
65. БалановаЮ.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. и др. Ожирение в Российской популяции — распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2018.
66. Plavnik R., Nevmerzhitskiy V., Embutniex Yu. et al. The prevalence of Helicobacter pylori in Russia // Helicobacter. 2018. Vol. 23. № S1. P. 24.
67. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjosé S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. JInfectDis, 2010;202(12):1789–1799.
68. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. 2014.
69. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад.–М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2019 –254 с.
70. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin.Microbiol.Infect. 2011;17:107–115.
71. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla D-C, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe, a review of available epidemiological data. Geneva: EuropeanAssociationfortheStudyofthe, Liver; 2.