ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8
1.1. Синдром плацентарной недостаточности. Определение понятия и классификации. Методы диагностики. 8
1.2. Плацентарный фактор роста. Диагностическая ценность при синдроме плацентарной недостаточности. 16
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 22
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 26
3.1. Клиническая характеристика обследованных беременных 26
3.2. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии PlGF в ткани плаценты пациенток основной группы и группы сравнения. 33
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 39
ВЫВОДЫ 43
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 45
В России плацентарная недостаточность отягощает течение до 17% беременностей, являясь самым распространенным синдромом в акушерстве [28]. Многолетние наблюдения отечественных и зарубежных исследователей за развитием детей, рожденных с ЗВРП разной степени тяжести, показали, что данная патология обуславливает не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные морфофункциональные изменения в организме ребенка, приводящие к неблагоприятным последствиям в дальнейшей его жизни [3,7,19,38]. Существует теория «альфы и омеги», согласно которой перенесенные плодом патологические приспособительные реакции, наблюдающиеся на фоне эпизодов внутриутробной гипоксии, могут приводить к различным заболеваниям в постнатальной жизни. Тяжелая ПН может приводить к нарушениям физических и умственных способностей, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных и детей на первом году жизни, являясь в дальнейшем причиной развития таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, а также метаболического синдрома [21]. По-прежнему остается актуальной социально значимой проблема высокой неврологической заболеваемости у детей, родившихся у женщин, беременность которых осложнилась плацентарной недостаточностью. Согласно данным некоторых авторов, плацентарная недостаточность служит причиной 20% перинатальных потерь [12,19]. Немаловажной остается проблема несвоевременного выявления данного синдрома. Так, при анализе общепринятых функциональных тестов было выявлено, что они высоко информативны только при тяжелых формах ПН. Ранняя диагностика ПН по результатам ультразвуковой фето- и плацентометрии составляет 55% от общего числа выявленных случаев ПН; по результатам кардиотокографии и допплерометрии сосудов функциональной системы «мать-плацента-плод» – 43%. Информативность последних повышается при значительном повреждении плаценты до 87% по данным КТГ и до 83% по данным допплерометрии [12].
В настоящее время, согласно критериям живорождения и мертворождения принятым ВОЗ, преждевременные роды учитывают с 22 недель гестации [27], что неизбежно сказалось на постнатальных исходах. Возросла перинатальная заболеваемость, прежде всего неврологическая, особенно у детей, рожденных от 22 до 25 недели беременности [40]. Важно отметить, что при пролонгировании беременности с 25 недель на каждую неделю вероятность благоприятного прогноза для ребенка увеличивается на 48% по сравнению с таковой при родоразрешении на предыдущей неделе [25]. Именно поэтому необходимо исследовать и внедрять в повседневную практику врача акушера-гинеколога диагностические методы, способные с высокой достоверностью подтвердить или опровергнуть факт критического состояния внутриутробного плода, для принятия верного решения о досрочном родоразрешении, либо о пролонгировании беременности.
Известно, что нарушения развития ворсин хориона наблюдаются при снижении концентрации в крови матери плацентарного фактора роста (PlGF), являющегося представителем семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста [34,39,42]. Так было установлено, что у беременных, имеющих плодов с гипотрофией, концентрация PlGF в крови на протяжении второй половины беременности ниже, чем у беременных, имеющих нормотрофных плодов [16]. Кроме того, есть данные о том, что тяжесть гипотрофии новорожденных обратно зависит от концентрации PlGF в крови беременных [16,20]. При этом, в литературе отсутствуют данные об экспрессии PlGF в плаценте при физиологической и осложненной плацентарной недостаточностью беременности.
Таким образом, комплексная оценка функционального состояния плода должна быть дополнена такими диагностическими исследованиями, которые будут отражать морфологическое состояние плаценты и свидетельствовать о критическом его нарушении. Выявление таких морфофункциональных маркеров, одним из которых может быть PlGF, позволит предпринять своевременное родоразрешение, достигнув максимально возможной зрелости плода.
Цель и задачи исследования.
Цель исследования – определить в III триместре беременности уровни экспрессии PlGF в плаценте при физиологической беременности и осложненной плацентарной недостаточностью, сопоставить их значения с допплерометрическими показателями плацентарного кровотока.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить особенности соматического анамнеза у пациенток, беременность которых осложнилась гемодинамическими нарушениями плацентарного кровообращения и ЗВРП.
2. Изучить особенности течения настоящей беременности у пациенток, беременность которых осложнилась гемодинамическими нарушениями плацентарного кровообращения и ЗВРП.
3. Определить показатели экспрессии плацентарного фактора роста в плацентах, полученных после срочных родов при физиологической беременности и при беременности осложненной гемодинамическими нарушениями плацентарного кровообращения и ЗВРП.
4. Сопоставить допплерометрические параметры кровотока в магистральных артериях функциональной системы мать-плацента-плод и показатели экспрессии плацентарного фактора роста в ткани плаценты.
Новизна исследования
Впервые установлены референсные значения относительной площади и яркости экспрессии PlGF в центральной части плацент, полученных в 37-40 недель у женщин при физиологически протекающей беременности.
Впервые было установлено, что гемодинамически значимые расстройства плацентарного кровообращения в артериях пуповины в 30-36 недель и маточных артериях в 30-33 недели, развивающиеся при ПН, сопровождающейся ЗВРП, обратно зависят от относительной площади экспрессии PlGF в центре плацент.
Практическая значимость.
Выявленные корреляционные связи параметров сосудистой резистентности в магистральных артериях функциональной системы мать-плацента-плод и относительной площадью экспрессии PlGF в центральной части плацент позволят неинвазивным методом количественно оценивать степень морфологических расстройств плацентарного ангиогенеза.
Синдром плацентарной недостаточности является одной из самых частых причин перинатальной смертности и заболеваемости. Тяжелая плацентарная недостаточность, сопровождающаяся задержкой развития плода, может приводить к нарушениям физических и умственных способностей новорожденных, повышенной соматической, прежде всего неврологической, заболеваемости детей на первом году жизни [13,14,22]. Ранняя диагностика плацентарной дисфункции, критических состояний плода имеет важное социальное значение в акушерской практике для снижения перинатальной заболеваемости и смертности, улучшения качества жизни будущих поколений.
В настоящее время основными методами диагностики плацентарной дисфункции являются ультразвуковая фетометрия, допплерометрия в магистральных сосудах функциональной системы мать-плацента-плод, кардиотокография. Дополнительными методами оценки функционального состояния плода можно считать плацентографию, оценку биофизического профиля плода. Оптимальным считают оценивать функциональное состояние плода комплексно с применением всех вышеперечисленных методов.
Результаты исследований А.Н.Закуриной и Н.Г.Павловой (2011) показали, что значения допплерометрических показателей в функциональной системе мать-плацента-плод отражают морфометрию терминальных ворсин плаценты [14]. Морфофункциональные параллели между допплеро-метрическими параметрами и экскрецией сосудистых факторов роста плацентой были выявлены другими исследователями. Так в последние годы стало развиваться новое направление пренатальной диагностики, основанное на комбинированном скрининге в первом триместре беременности, допплерометрических параметров, определяемых в маточных артериях матери, и определении концентрации PLGF в ее крови. Этот скрининг направлен на предсказание возможного развития гестоза у матери во второй половине беременности [9,16,27]. Изучение сосудистых факторов роста в периферической крови матери дает возможность получить новые данные в изучении патогенеза ПН.
В литературе имеются данные о том, что тяжесть гипотрофии новорожденных обратно зависит от концентрации PlGF в крови беременных [17]. Снижение уровня PlGF в крови у пациенток с синдромом ПН обусловлено уменьшением объема нормально функционирующей плацентарной ткани, что находит отражение в результатах плацентографии, при которой в большом проценте случаев диагностируется гипоплазия плацент и уменьшение их площади. Данный факт был подтвержден морфологическими исследованиями плацент, при которых была выявлена высокая встречаемость гипоплазии плацент с уменьшением значения плодово-плацентарного коэффициента [11]. На сегодняшний день хорошо изучены значения концентраций таких представителей семейства сосудистых факторов роста, как PlGF и VEGF в крови беременных женщин, но данные об экспрессии данных факторов в плаценте отсутствуют.
В ходе нашего исследования впервые были получены значения относительной площади экспрессии PlGF в ткани плацент, полученных в конце физиологической беременности. Было установлено, что площадь экспрессии PlGF в центре плацент здоровых женщин в конце беременности составляет 7,98±0,79 % при средней яркости 178,73±3,93 у.е. Полученные нами данные дают представление о референсных значениях экспрессии плацентарного фактора роста в центре плацент в конце физиологической беременности.
Нами проведен анализ относительной площади экспрессии и яркости PlGF в плацентах женщин, имеющих ЗВРП с наличием гемодинамических расстройств в функциональной системе мать-плацента-плод с 30 по 40 неделю беременности. Относительная площадь экспрессии PlGF в 30-33 недели составила 5,95±0,69%, в 34-36 - 7.18±0.57%, в доношенном сроке - 7,93±0,67%. Яркость экспрессии PlGF в 30-33 недели составила 187,13±2,49 у.е., в 34-36 - 185,265±3.47 у.е., в доношенном сроке – 177,58±2,13 у.е. Сравнение значений относительной площади экспрессии и яркости PlGF в ткани плацент, полученных после срочных родов при физиологической беременности и отягощенной ПН, достоверных различий не выявило. Отсутствие различий можно объяснить тем, что обследованные нами в 37-40 недель плаценты пациенток основной группы, были получены при наличии легкой степени расстройств плацентарной гемодинамики (I степень), что позволило пролонгировать беременность у этих женщин до срочных родов.
Проанализированные нами данные об экспрессии PlGF у женщин основной группы с 30 по 36 неделю беременности и корреляционный анализ относительной площади экспрессии PlGF с допплерометрическими параметрами плацентарного кровотока в артериях пуповины позволили установить обратную корреляционную зависимость между этими показателями. Все пациентки этих подгрупп были родоразрешены досрочно, в связи с развитием значимых гемодинамических расстройств в функциональной системе мать-плацента-плод и/или нарушением функционального состояния плода. Наши данные показали, что чем более выраженными были нарушения кровообращения в артерии пуповины (30-36 недель) и маточных артериях (34-36 недель), тем ниже были значения экспрессии PlGF, отражающего состояние сосудистого русла в плаценте.
Таким образом, в ходе нашего исследования были впервые установлены референсные значения относительной площади экспрессии и яркости PlGF в центре плацент в конце физиологической беременности, показано, что гемодинамически значимые расстройства плацентарного кровообращения, развивающиеся при ПН, сопровождающейся ЗВРП, обратно коррелируют с относительной площадью экспрессии PlGF в центре плацент.
Выявленные нами в III триместре беременности морфо-функциональные параллели могут быть использованы для диагностики патогенетически значимых расстройств плацентарной гемодинамики, влияющих на функциональное состояние плода.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
