Перечень условных обозначений
Введение
1Обзор литературы
1.1 Методы синтеза N-арилированных имидазолинов и их биологическая активность
1.1.1Pd-Катализирумый метод получения N-(гетеро)арилимидазолинов
1.1.2Cu-Катализируемая реакция получения (гетеро)арилимидазолинов по Ульману-Голдбергу
1.1.3 Реакция Чена-Эванса-Лама и её приложение к N-арилированию имидазолинов
1.2 Цель текущей работы
2. Экспериментальная часть
2.1 Первый подход к синтезу 4-(1-(гетеро)арил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)- фенилсульфонамидов
2.2 Второй подход к синтезу 4-(1-(гетеро)арил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)- фенилсульфонамидов
2.3 Исследования ингибирования карбоангидразы
3 Обсуждение результатов
3.1 Исследование полученных имидазолинов на ингибирование hCA
Выводы
Список литературы
2-Имидазолины (4,5-дигидроимидазолы) – это пятичленные азотсодержащие гетероциклы, циклические N,N’-диалкиламидины. Они нашли широкое распространение как модуляторы адренергических и имидазолиновых рецепторов [1,2], также имидазолины способны взаимодействовать с множеством различных биологических мишеней [3].
Целый ряд факторов обуславливает интерес к получению имидазолинов с гетероароматическим заместителем при атоме азота. С одной стороны, введение арильного заместителя в первое положение приводит к уменьшению основности пиридинового атома азота имидазолинового кольца. Появление же липофильного гетероароматического фрагмента приведёт к изменению гидрофобно-липофильных свойств молекулы. Возможность варьирования двух этих параметров молекулярной системы за счет модификации заместителя при атоме азота имидазолина позволяет проводить оптимизацию медико-химических свойств молекулы. Неудивительно, что N-арилированные имидазолины нашли широкое применение в синтезе новых биологически активных соединений [5, 6].
Одним из бурно развивающихся направлений в медицинской химии является исследования ингибиторов фермента карбоангидразы человека (humancarbonicanhydrase, hCA, (4.2.1.1)). Этот энзим катализирует обратимую гидратацию диоксида углерода, приводящую к образованию карбонат-аниона. Он представлен в организме человека 15-тью изоформами (hCAI-XIV, включая изоформы hCAVA и VB) и играет фундаментальную роль во многих физиологических процессах, что позволяет рассматривать его изоформы как терапевтические мишени для борьбы с такими заболеваниями, как глаукома, рак, эпилепсия, ожирение и другие [6–9].
В работах нашей научной группы было показано, что N-арилированные имидазолины, содержащие в арильном фрагменте первичную сульфонамидную группу, являются наномолярными ингибиторами I и VII изоформ hCA.Однако соединения такого типа оказались недостаточно селективными: преимущественно ингибируя I изоформу hCA при ⁓ 30-100 nM, они также действовали на VII изоформу в том же диапазоне концентраций (рис. 1.1)[10].
Ki – константа полуингибирования, SI – фактор селективности.
В то же время,изомерные аналоги вышеприведённых соединений с альтернативно расположенными заместителями в положениях 1 и 2 остаются неизученными (Рис. 1.2). Можно ожидать, что смена положения заместителей изменит образ взаимодействия молекулы ингибитора с активным центром фермента и существенным образом повлияет на селективность.
Таким образом, целью нашей работы является разработка метода получения N-арилированных имидазолинов, содержащих арилсульфонамидный фрагмент во 2-ом положении имидазолинового кольца и исследование ингибирующей способности полученных производных в отношенииI, II, IV и VII изоформ карбоангидразы человека.
1. Предложен удобный метод получения 2-фенилсульфамоилзамещённых N-арилированных имидазолинов, включающий в себя стадии получения 4-(имидазол-2-ил)бензолсульфонамида, в котором сульфонамидный фрагмент защищен 2,4-диметоксибензильной группой,Cu-катализируемое арилирование имидазолина поЧену-Эвансу-Ламу и последующее снятие зашиты с сульфонамидной группы.
2. Показано, чтополученные производные 4-(имидазол-2-ил)бензол-сульфонамида, содержащие при атоме азота имидазолинового фрагмента арильный либо гетероарильный заместитель, являются селективными ингибиторами VII изоформы hCA– биологической мишени, ответственной за эпилепсию и невропатические боли.
3. На основании проведенного «докинг»-анализ синтезированных структур показано, что их высокая избирательность по отношению к hCAVII вызвана взаимодействием атома азота имидазолинового цикла с остатком глутамина Q69 в активном центре фермента. Симуляция молекулярной динамики подтверждает этот вывод, демонстрируя устойчивость связи азот – Q69.
