СОЛИ 0-ИМИНОАЦИЛАМИДОКСИМОВ И 0-КАРБОКСИМИДАМИДОКСИМОВ: МЕТАЛЛОПРОМОТИРОВАННЫЙ СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
|
Благодарности 3
1. Введение 4
2. Обсуждение результатов 14
2.1. Синтез иминиевых солей [3g-m](^-TolSO3) с использованием ZnCl2 и ПТСК*Н2О 14
2.2. Синтез иминиевых солей [5a-l](OTf) с использованием Zn(OTf)2 16
2.3. Описание структуры иминиевых солей 22
2.4. Конверсия амидиниевых и иминиевых солей в 1,2,4-оксадиазолы 31
2.5. Синтез 1,2,4-оксадиазолов 36
3. Экспериментальная часть 41
3.1. Методы идентификации веществ 41
3.2. Препаративная часть 42
4. Результаты 59
5. Выводы 59
6. Список сокращений 61
7. Список литературы 62
8. Приложение 64
1. Введение 4
2. Обсуждение результатов 14
2.1. Синтез иминиевых солей [3g-m](^-TolSO3) с использованием ZnCl2 и ПТСК*Н2О 14
2.2. Синтез иминиевых солей [5a-l](OTf) с использованием Zn(OTf)2 16
2.3. Описание структуры иминиевых солей 22
2.4. Конверсия амидиниевых и иминиевых солей в 1,2,4-оксадиазолы 31
2.5. Синтез 1,2,4-оксадиазолов 36
3. Экспериментальная часть 41
3.1. Методы идентификации веществ 41
3.2. Препаративная часть 42
4. Результаты 59
5. Выводы 59
6. Список сокращений 61
7. Список литературы 62
8. Приложение 64
Наша научная группа в своих работах показала принципиальную возможность фиксации таких высоко реакционноспособных субстратов, как О-иминоациламидоксимы и О-карбоксимидамидоксимы (далее по тексту иминоацилированные амидоксимы) в форме комплексов [ZnCl2{HN=C(R)ON=C(R')NH2}] и солей [H2N=C(R)ON=C(R')NH2](^- TolSOs) [1]. Иминоацилированные оксимы были выделены в виде иминиевых солей в ходе изучения механизма образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей Zn11. Изучение структуры, способов получения и реакционной способности данных интермедиатов очень важно, поскольку позволяет усовершенствовать условия синтеза и увеличить выходы важного класса гетероциклов - 1,2,4- оксадиазолов.
1,2,4- Оксадиазолы представляют обширный класс промышленно значимых соединений. Химия этих гетероциклов интересна своим разнообразием и широтой применения и привлекает внимание учёных уже более 50 лет. Строение, свойства и применение 1,2,4-оксадиазолов рассматриваются в различных обзорах и сборниках [2, 3]. Соединения с таким гетероциклическим фрагментом находят своё применение в медицине как препараты для лечения различных заболеваний (противораковые, антимикотические, иммуносупрессорные, нейропротекторные препараты и т.д.) [2-8], а также в материаловедении (входят в состав полимеров [3], жидких кристаллов и ионных жидкостей [2-4, 9], люминесцентных материалов [2, 9], используются в качестве ингибиторов коррозии [9]).
Существует два основных пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов: исходя из нитрилоксидов и исходя из амидоксимов:
1) Основные пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов из нитрилоксидов:
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединия нитрилоксидов с нитрилами (Схема 1):
Схема 1. Взаимодействие нитрилоксидов с нитрилами.
Большинство нитрилоксидов обладают высокой реакционной способностью. Так как сами нитрилоксиды являются активными диполями и одновременно активными диполярофилами, за счёт C=N+-O- группы [10], они склонны к димеризации (Схема 2):
Схема 2. Димеризация нитрилоксидов.
Существуют и относительно стабильные нитрилоксиды. В большинстве случаев, стабильными являются ди-оршо-замещённые бензонитрил-А-оксиды.
Циклоприсоединение стабильных бензонитрил-А-оксидов к нитрилам проходит в жёстких условиях: кипячение в толуоле более 10 ч [11], это связанно с низкими диполярофильными свойствами нитрильной группы. Активация нитрилов возможна с помощью их координации к металлоцентру. С использованием нитрильных комплексов Pd11 в нашей научной группе был получен ряд замещённых 1,2,4-оксадиазолов в составе соответствующих комплексов [11] (Схема 3):
Схема 3. Циклоприсоединение бензонитрил-А-оксидов к нитрилам, промотируемое Pd11.
Важным для такой реакции является подбор растворителя и порядок смешения реагентов. Так, в случае ацетонитрильного комплекса палладия(П), при использовании в качестве растворителя дихлорметана, был получен стабильный бензонитрил-А-оксидный комплекс палладия(П), который в дальнейшим не вступал в реакцию циклоприсоединения (Схема 3, С). Но при использовании соответствующего нитрила в качестве растворителя можно достичь образования координированных 1,2,4- оксадиазолов с хорошими выходами (80-85%) в мягких условиях (12 ч, 40 оС) (Схема 3, B).
Положительными характеристиками метода являются мягкие условия синтеза, хорошие выходы целевого продукта, но также существуют минусы, среди которых ограниченный круг стабильных бензонитрил-^-оксидов.
2) Синтез 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов:
а) Реакции амидоксимов с активированными карбоновыми кислотами и их различными производными (Схема 4) [3]:
Схема 4. Взаимодействие амидоксимов и производных карбоновых кислот.
Интермедиаты реакции I (Схема 4, Y = O) хорошо известны и относительно стабильны. 5-Трихлорметил-1,2,4-оксадиазолы (R' = СС1з) могут быть получены из ангидрида трихлоруксусной кислоты, и под действием различных нуклеофилов трихлорметильная группа может быть замещена на другую [11]. Этот способ синтеза 1,2,4- оксадиазолов является наиболее общим [12]. Главным минусом этого пути (Схема 4) является то, что не все ангидриды кислот доступны и, соответственно, не все 5-замещённые 1,2,4-оксадиазолы можно получить согласно данной методике [13].
b) Окислительная циклизация замещённых амидоксимов под действием основания (Схема 5):
Схема 5. Циклизация замещённых амидоксмов.
В работе [14] были синтезированы 1,2,4-оксадиазолы с рядом заместителей R' в третьем положении (R’ = Ar, Alk, Het), в пятом положении заместители ограничены арильными группами.
Преимущества данного метода [14] обусловлены мягкими условиями проведения синтеза и хорошими выходами 1,2,4-оксадиазолов (в среднем 75% [14]). Минусом данного синтеза является ограниченность субстратов из-за необходимости введения ароматических заместителей в пятое положение для исключения побочных реакций [15].
с) Конденсация амидоксимов и солей Вильсмейера (Схема 6)[15]:
Схема 6. Взаимодействие амидоксимов и солей Вильсмейера.
Образование 5-амино-1,2,4-оксадиазолов из амидокисмов и солей Вильсмейера проходит при комнатной температуре за 4 ч (Схема 6). Использование амидоксимов с Ar группой, содержащей заместителей в о-положении, или амидоксимов с Alk группой понижает выходы 1,2,4-оксадиазола до 40-50%. Соль Вильсмейера используется в количестве 2.5 экв. по отношению к амидоксиму, Et3N в четырёхкратном избытке [15].
Плюсами синтеза можно назвать мягкие условия и хорошие выходы 1,2,4- оксадиазолов при использовании подходящих амидоксимов. Недостатками этой методики являются ограниченность субстратов (R = Ar) и необходимость использования большого избытка одного из реагентов.
d) Синтез 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и карбодиимидов (Схема 7) [16]:
Схема 7. Взаимодействие амидоксимов с карбодимиимидами.
В работе [16] были получены различные 5-амино-1,2,4-оксадиазолы, с выходами 14-97%. В качестве побочных продуктов в данной реакции были получены N,N'- дизамещённые мочевины [16]. Минусами реакции являются жёсткие условия, использование 2 экв. карбодиимида и образование эквимолярного количества побочного продукта.
е) Взаимодействие амидоксимов со свободными нитрилами (Схема 8) [17]. Эта реакция протекает в жёстких условиях (100-180 °C) [13, 17-20], для многих субстратов не подходит такая высокая температура.
Схема 8. Взаимодействие амидоксимов с нитрилами.
Уменьшить времена реакции и температуру можно при использовании активированных нитрильных субстратов. Известно четыре способа активации C=N группы (Схема 9):
Схема 9. Четыре способа активации нитрильного субстрата.
i) Первым способом активации нитрильного субстрата (Схема 9, 1) является кислотный катализ (реакция Пиннера) [20]. Это наиболее распространённый способ активации C=N группы. При образовании нитрилиевого катиона понижается энергия НСМО нитрила, что сближает их с ВЗМО атакующего реагента нуклеофила и тем самым делает реакцию более выгодной энергетически. Но очевидным минусом этого пути является побочное образование амидов. Кислотный катализ нитрилов требует использования особо сухих растворителей и кислот HX (X = Cl, Br).
ii) Вторым способом (Схема 9, 2) активации нирильного фрагмента является получение нитрилиевых солей. Способ похож на реакцию Пиннера, но главным отличием явлется то, что появляется достаточно прочная связь углерод-азот, и это создает другую проблему: разрушение образующейся соли. Обычно снятие карбкатиона проходит в сильно щелочной среде, что может негативно сказаться на стабильности целового продукта [21].
iii) Третий способ (Схема 9, 3) заключается в использовании нитрилов с сильными электроноакцепторными (ЭА) группами. Это также позволяет понизить энергию НСМО нитрила [22]. Главным минусом способа является то, что количество ЭА заместителей (СС1з, CF3, CH2C(=O)OEt) невелико и использование подобных нитрилов уменьшает количество возможных продуктов.
iv) Четвёртым способом (Схема 9, 4) активации нитрильной группы является координация нитрильного субстрата к металлоцентру. Введение металла в систему также понижает энергию орбиталей нитрила, но не накладывает ограничений на заместители в нитрильном субстрате [22]. Зачастую данный способ активации оказывает большее влияние на нитрильный субстрат, чем протонирование, и позволяет проводить реакции, которые невозможны без введения металлоцентра. В большинстве случаев путём декоординации можно удалить получающиеся продукты из внутренней координационной сферы металла. В редких случаях продукты обладают очень прочной связью с металлом и их невозможно удалить без деструкции [22, 23].
В случае использования металла, образующего координационные соединения с нитрилом и амидоксимом, условия проведения реакции (Схема 8) становятся значительно более мягкими по сравнению с безметальными вариантами. В литературе есть примеры использования хлорида цинка в качестве катализатора реакции амидоксимов с нитрилами с последующей обработкой смеси различными кислотами [16— 18]. Использование Zn11 позволяет снизить температуру реакции до 80 °C. Ранее в работах Яровенко [17] был проведён синтез 3,5-дизамещённых-1,2,4-оксадиазолов в присутсвии солей цинка(11) и HCl предложен механизм их образования из нитрилов и амидоксимов, но интермедиаты реакции не были выделены и охарактеризованы. Однако с помощью метода меченных атомов (15N), было доказано, что именно группа NH2 в амидоксиме отщепляется в ходе циклизации (Схема 10, С) [18]. Поэтому можно утверждать, что именно свободная имино-группа атакует атом углерода амидоксимного фрагмента (Схема 10, В). Яровенко предположил механизм образования 1,2,4-оксадиазолов изображённый на Схеме 10:
Схема 10. Механизм образования 1,2,4-оксадиазолов из нитрилов и амидоксимов в присутствии солей цинка(11) [19].
В статье [13] также использовались амидоксимы и нитрилы для получения 1,2,4- оксадиазолов в присутсвии солей Zn11. В отличие от работ Яровенко, был использован моногидрат н-толуолсульфокислоты (ПТСК-НзО), и в качестве растворителя использовался диметилформамид (ДМФА). Авторами [13] был предложен механизм образования 1,2,4-оксадиазолов, но этот механизм не был подтверждён экспериментально. В работе [13] полагалось, что сочетание амидоксимов и нитрилов проходит как 1,3-диполярное циклоприсоединение: амидоксим превращается в нитрилоксид под действием кислоты (кислота протонирует группу NH2 и от амидоксима отщепляется аммиак, образуя диполь) (Схема 11, A), а далее диполь реагирует с RCN (Схема 11, B):
Схема 11. Предполагаемый механизм сочетания амидоксимов и нитрилов в присутсвии солей Zn11 и ПТСК [13].
Определённым плюсом метода, использующего координацию нитрилов к металлоцентру для получения 1,2,4-оксадиазолов, является возможность применения большого числа субстратов. Мягкие условия синтеза позволяют использовать нитрилы и амидоксимы с функциональными группами, которые могут подвергнуться деструкции при больших температурах.
Наша научная группа занимается изучением способов активации нитрильной группы в рекациях нуиклофильного присоединения и 1,3-диполярного циклоприсоединения, в том числе в ходе взаимодействии амидоксимов и нитрильных субстратов в присутствии металлоцентров PtIV и Zn11. Было показано, что активированная платиной(ТУ) нитрильная группа подвергается нуклеофильной атаке амидоксимом с образованием иминокомплекса PtIV (Схема 12, A) [24].
Схема 12. Реакция нитрильного комплекса PtIV с амидоксимами.
Попытки удалить из координационной сферы платины(^) полученный иминоацилированный амидоксим (Схема 12, B, С) приводили к его быстрой деструкции (Схема 12, C), а выходы 1,2,4-оксадиазолов были низкими: для 5-алкил/арил-1,2,4- оксадиаозолов до 32%, для 5-амино-1,2,4-оксадиазолов ниже 3% [24].
Следующие работы [13, 17-19] по изучению образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей Zn11 имели своё начало в работах Яровенко [17] и Augustine [13], но основной задачей было изучение механизма реакции. Так, были выделены комплексы Znn с координированным О-карбамидинамидоксимами 2a-f и соответствующие амидиниевые соли [3a-f](p-TolSO3) (Схема 13), синтез комплексов 2а- f и солей [3a-f](p-TolSO3) осуществил к.х.н. Д.С. Болотин - сотрудник кафедры физической органической химии СПбГУ. Комплексы 2a-f образуются при взаимодействии ZnCl2 (1 экв.) с соответствующим цианамидом RCN (1.2 экв.) и амидоксимом R"C(NH2)=NOH (R" = Me, Ph; 1 экв.) (этилацетат, 80 оС, 20 ч) в виде белого осадка (выходы 86-96%) (Схема 13, а). При действии ПТС1*1 ГО (1 экв) на раствор комплекса 2a-f в метаноле (комнатная температура (KT), 5 мин) происходит образование солей [3a-f](p-TolSO3) (79-99%) (Схема 13, b) [1]. Комплексы 2 и соли 3 являются интермедиатами в промотированном Znn образовании 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов.
Схема 13. Получение амидиниевых и иминиевых солей.
Работы нашей научной группы позволили установить принципиальные стадии образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей Zn11, возможность выделения нестабильных иминоацилированных амидоксимов в виде иминиевых солей и их конверсию в 1,2,4-оксадиазолы. Эти иминиевые соли ранее были малоизучены, поэтому требуется дальнейшее изучение их строения, синтеза и реакционной способности.
Таким образом, целью данной работы являлось изучение новых подходов к синтезу солей О-иминоациламидоксимов и О-карбоксимидамидоксимов, выявление особенностей их строения и реакционной способности. Были поставлены следующие задачи: (1) распространить реакцию амидоксимов с нитрилами в присутствии Zn11, приводящей к образованию солей О-иминоациламидоксимов и О-карбоксимидамидоксимов, на широкий круг амидоксимов и нитрилов; (2) оптимизировать условия синтеза иминиевых и амидиниевых солей с использованием различных солей Zn11 и растворителей, изменением порядка прибавления реагентов; (3) изучить строение полученных амидиниевых солей в растворе и твёрдой фазе; (4) изучить реакционную способность иминиевых и амидиниевых солей в контексте образования 1,2,4-оксадиазолов; (5) уточнить механизм образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии Zn11; (6) оптимизировать условия синтеза 1,2,4- оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей цинка(11).
1,2,4- Оксадиазолы представляют обширный класс промышленно значимых соединений. Химия этих гетероциклов интересна своим разнообразием и широтой применения и привлекает внимание учёных уже более 50 лет. Строение, свойства и применение 1,2,4-оксадиазолов рассматриваются в различных обзорах и сборниках [2, 3]. Соединения с таким гетероциклическим фрагментом находят своё применение в медицине как препараты для лечения различных заболеваний (противораковые, антимикотические, иммуносупрессорные, нейропротекторные препараты и т.д.) [2-8], а также в материаловедении (входят в состав полимеров [3], жидких кристаллов и ионных жидкостей [2-4, 9], люминесцентных материалов [2, 9], используются в качестве ингибиторов коррозии [9]).
Существует два основных пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов: исходя из нитрилоксидов и исходя из амидоксимов:
1) Основные пути синтеза 1,2,4-оксадиазолов из нитрилоксидов:
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединия нитрилоксидов с нитрилами (Схема 1):
Схема 1. Взаимодействие нитрилоксидов с нитрилами.
Большинство нитрилоксидов обладают высокой реакционной способностью. Так как сами нитрилоксиды являются активными диполями и одновременно активными диполярофилами, за счёт C=N+-O- группы [10], они склонны к димеризации (Схема 2):
Схема 2. Димеризация нитрилоксидов.
Существуют и относительно стабильные нитрилоксиды. В большинстве случаев, стабильными являются ди-оршо-замещённые бензонитрил-А-оксиды.
Циклоприсоединение стабильных бензонитрил-А-оксидов к нитрилам проходит в жёстких условиях: кипячение в толуоле более 10 ч [11], это связанно с низкими диполярофильными свойствами нитрильной группы. Активация нитрилов возможна с помощью их координации к металлоцентру. С использованием нитрильных комплексов Pd11 в нашей научной группе был получен ряд замещённых 1,2,4-оксадиазолов в составе соответствующих комплексов [11] (Схема 3):
Схема 3. Циклоприсоединение бензонитрил-А-оксидов к нитрилам, промотируемое Pd11.
Важным для такой реакции является подбор растворителя и порядок смешения реагентов. Так, в случае ацетонитрильного комплекса палладия(П), при использовании в качестве растворителя дихлорметана, был получен стабильный бензонитрил-А-оксидный комплекс палладия(П), который в дальнейшим не вступал в реакцию циклоприсоединения (Схема 3, С). Но при использовании соответствующего нитрила в качестве растворителя можно достичь образования координированных 1,2,4- оксадиазолов с хорошими выходами (80-85%) в мягких условиях (12 ч, 40 оС) (Схема 3, B).
Положительными характеристиками метода являются мягкие условия синтеза, хорошие выходы целевого продукта, но также существуют минусы, среди которых ограниченный круг стабильных бензонитрил-^-оксидов.
2) Синтез 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов:
а) Реакции амидоксимов с активированными карбоновыми кислотами и их различными производными (Схема 4) [3]:
Схема 4. Взаимодействие амидоксимов и производных карбоновых кислот.
Интермедиаты реакции I (Схема 4, Y = O) хорошо известны и относительно стабильны. 5-Трихлорметил-1,2,4-оксадиазолы (R' = СС1з) могут быть получены из ангидрида трихлоруксусной кислоты, и под действием различных нуклеофилов трихлорметильная группа может быть замещена на другую [11]. Этот способ синтеза 1,2,4- оксадиазолов является наиболее общим [12]. Главным минусом этого пути (Схема 4) является то, что не все ангидриды кислот доступны и, соответственно, не все 5-замещённые 1,2,4-оксадиазолы можно получить согласно данной методике [13].
b) Окислительная циклизация замещённых амидоксимов под действием основания (Схема 5):
Схема 5. Циклизация замещённых амидоксмов.
В работе [14] были синтезированы 1,2,4-оксадиазолы с рядом заместителей R' в третьем положении (R’ = Ar, Alk, Het), в пятом положении заместители ограничены арильными группами.
Преимущества данного метода [14] обусловлены мягкими условиями проведения синтеза и хорошими выходами 1,2,4-оксадиазолов (в среднем 75% [14]). Минусом данного синтеза является ограниченность субстратов из-за необходимости введения ароматических заместителей в пятое положение для исключения побочных реакций [15].
с) Конденсация амидоксимов и солей Вильсмейера (Схема 6)[15]:
Схема 6. Взаимодействие амидоксимов и солей Вильсмейера.
Образование 5-амино-1,2,4-оксадиазолов из амидокисмов и солей Вильсмейера проходит при комнатной температуре за 4 ч (Схема 6). Использование амидоксимов с Ar группой, содержащей заместителей в о-положении, или амидоксимов с Alk группой понижает выходы 1,2,4-оксадиазола до 40-50%. Соль Вильсмейера используется в количестве 2.5 экв. по отношению к амидоксиму, Et3N в четырёхкратном избытке [15].
Плюсами синтеза можно назвать мягкие условия и хорошие выходы 1,2,4- оксадиазолов при использовании подходящих амидоксимов. Недостатками этой методики являются ограниченность субстратов (R = Ar) и необходимость использования большого избытка одного из реагентов.
d) Синтез 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и карбодиимидов (Схема 7) [16]:
Схема 7. Взаимодействие амидоксимов с карбодимиимидами.
В работе [16] были получены различные 5-амино-1,2,4-оксадиазолы, с выходами 14-97%. В качестве побочных продуктов в данной реакции были получены N,N'- дизамещённые мочевины [16]. Минусами реакции являются жёсткие условия, использование 2 экв. карбодиимида и образование эквимолярного количества побочного продукта.
е) Взаимодействие амидоксимов со свободными нитрилами (Схема 8) [17]. Эта реакция протекает в жёстких условиях (100-180 °C) [13, 17-20], для многих субстратов не подходит такая высокая температура.
Схема 8. Взаимодействие амидоксимов с нитрилами.
Уменьшить времена реакции и температуру можно при использовании активированных нитрильных субстратов. Известно четыре способа активации C=N группы (Схема 9):
Схема 9. Четыре способа активации нитрильного субстрата.
i) Первым способом активации нитрильного субстрата (Схема 9, 1) является кислотный катализ (реакция Пиннера) [20]. Это наиболее распространённый способ активации C=N группы. При образовании нитрилиевого катиона понижается энергия НСМО нитрила, что сближает их с ВЗМО атакующего реагента нуклеофила и тем самым делает реакцию более выгодной энергетически. Но очевидным минусом этого пути является побочное образование амидов. Кислотный катализ нитрилов требует использования особо сухих растворителей и кислот HX (X = Cl, Br).
ii) Вторым способом (Схема 9, 2) активации нирильного фрагмента является получение нитрилиевых солей. Способ похож на реакцию Пиннера, но главным отличием явлется то, что появляется достаточно прочная связь углерод-азот, и это создает другую проблему: разрушение образующейся соли. Обычно снятие карбкатиона проходит в сильно щелочной среде, что может негативно сказаться на стабильности целового продукта [21].
iii) Третий способ (Схема 9, 3) заключается в использовании нитрилов с сильными электроноакцепторными (ЭА) группами. Это также позволяет понизить энергию НСМО нитрила [22]. Главным минусом способа является то, что количество ЭА заместителей (СС1з, CF3, CH2C(=O)OEt) невелико и использование подобных нитрилов уменьшает количество возможных продуктов.
iv) Четвёртым способом (Схема 9, 4) активации нитрильной группы является координация нитрильного субстрата к металлоцентру. Введение металла в систему также понижает энергию орбиталей нитрила, но не накладывает ограничений на заместители в нитрильном субстрате [22]. Зачастую данный способ активации оказывает большее влияние на нитрильный субстрат, чем протонирование, и позволяет проводить реакции, которые невозможны без введения металлоцентра. В большинстве случаев путём декоординации можно удалить получающиеся продукты из внутренней координационной сферы металла. В редких случаях продукты обладают очень прочной связью с металлом и их невозможно удалить без деструкции [22, 23].
В случае использования металла, образующего координационные соединения с нитрилом и амидоксимом, условия проведения реакции (Схема 8) становятся значительно более мягкими по сравнению с безметальными вариантами. В литературе есть примеры использования хлорида цинка в качестве катализатора реакции амидоксимов с нитрилами с последующей обработкой смеси различными кислотами [16— 18]. Использование Zn11 позволяет снизить температуру реакции до 80 °C. Ранее в работах Яровенко [17] был проведён синтез 3,5-дизамещённых-1,2,4-оксадиазолов в присутсвии солей цинка(11) и HCl предложен механизм их образования из нитрилов и амидоксимов, но интермедиаты реакции не были выделены и охарактеризованы. Однако с помощью метода меченных атомов (15N), было доказано, что именно группа NH2 в амидоксиме отщепляется в ходе циклизации (Схема 10, С) [18]. Поэтому можно утверждать, что именно свободная имино-группа атакует атом углерода амидоксимного фрагмента (Схема 10, В). Яровенко предположил механизм образования 1,2,4-оксадиазолов изображённый на Схеме 10:
Схема 10. Механизм образования 1,2,4-оксадиазолов из нитрилов и амидоксимов в присутствии солей цинка(11) [19].
В статье [13] также использовались амидоксимы и нитрилы для получения 1,2,4- оксадиазолов в присутсвии солей Zn11. В отличие от работ Яровенко, был использован моногидрат н-толуолсульфокислоты (ПТСК-НзО), и в качестве растворителя использовался диметилформамид (ДМФА). Авторами [13] был предложен механизм образования 1,2,4-оксадиазолов, но этот механизм не был подтверждён экспериментально. В работе [13] полагалось, что сочетание амидоксимов и нитрилов проходит как 1,3-диполярное циклоприсоединение: амидоксим превращается в нитрилоксид под действием кислоты (кислота протонирует группу NH2 и от амидоксима отщепляется аммиак, образуя диполь) (Схема 11, A), а далее диполь реагирует с RCN (Схема 11, B):
Схема 11. Предполагаемый механизм сочетания амидоксимов и нитрилов в присутсвии солей Zn11 и ПТСК [13].
Определённым плюсом метода, использующего координацию нитрилов к металлоцентру для получения 1,2,4-оксадиазолов, является возможность применения большого числа субстратов. Мягкие условия синтеза позволяют использовать нитрилы и амидоксимы с функциональными группами, которые могут подвергнуться деструкции при больших температурах.
Наша научная группа занимается изучением способов активации нитрильной группы в рекациях нуиклофильного присоединения и 1,3-диполярного циклоприсоединения, в том числе в ходе взаимодействии амидоксимов и нитрильных субстратов в присутствии металлоцентров PtIV и Zn11. Было показано, что активированная платиной(ТУ) нитрильная группа подвергается нуклеофильной атаке амидоксимом с образованием иминокомплекса PtIV (Схема 12, A) [24].
Схема 12. Реакция нитрильного комплекса PtIV с амидоксимами.
Попытки удалить из координационной сферы платины(^) полученный иминоацилированный амидоксим (Схема 12, B, С) приводили к его быстрой деструкции (Схема 12, C), а выходы 1,2,4-оксадиазолов были низкими: для 5-алкил/арил-1,2,4- оксадиаозолов до 32%, для 5-амино-1,2,4-оксадиазолов ниже 3% [24].
Следующие работы [13, 17-19] по изучению образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей Zn11 имели своё начало в работах Яровенко [17] и Augustine [13], но основной задачей было изучение механизма реакции. Так, были выделены комплексы Znn с координированным О-карбамидинамидоксимами 2a-f и соответствующие амидиниевые соли [3a-f](p-TolSO3) (Схема 13), синтез комплексов 2а- f и солей [3a-f](p-TolSO3) осуществил к.х.н. Д.С. Болотин - сотрудник кафедры физической органической химии СПбГУ. Комплексы 2a-f образуются при взаимодействии ZnCl2 (1 экв.) с соответствующим цианамидом RCN (1.2 экв.) и амидоксимом R"C(NH2)=NOH (R" = Me, Ph; 1 экв.) (этилацетат, 80 оС, 20 ч) в виде белого осадка (выходы 86-96%) (Схема 13, а). При действии ПТС1*1 ГО (1 экв) на раствор комплекса 2a-f в метаноле (комнатная температура (KT), 5 мин) происходит образование солей [3a-f](p-TolSO3) (79-99%) (Схема 13, b) [1]. Комплексы 2 и соли 3 являются интермедиатами в промотированном Znn образовании 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов.
Схема 13. Получение амидиниевых и иминиевых солей.
Работы нашей научной группы позволили установить принципиальные стадии образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей Zn11, возможность выделения нестабильных иминоацилированных амидоксимов в виде иминиевых солей и их конверсию в 1,2,4-оксадиазолы. Эти иминиевые соли ранее были малоизучены, поэтому требуется дальнейшее изучение их строения, синтеза и реакционной способности.
Таким образом, целью данной работы являлось изучение новых подходов к синтезу солей О-иминоациламидоксимов и О-карбоксимидамидоксимов, выявление особенностей их строения и реакционной способности. Были поставлены следующие задачи: (1) распространить реакцию амидоксимов с нитрилами в присутствии Zn11, приводящей к образованию солей О-иминоациламидоксимов и О-карбоксимидамидоксимов, на широкий круг амидоксимов и нитрилов; (2) оптимизировать условия синтеза иминиевых и амидиниевых солей с использованием различных солей Zn11 и растворителей, изменением порядка прибавления реагентов; (3) изучить строение полученных амидиниевых солей в растворе и твёрдой фазе; (4) изучить реакционную способность иминиевых и амидиниевых солей в контексте образования 1,2,4-оксадиазолов; (5) уточнить механизм образования 1,2,4-оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии Zn11; (6) оптимизировать условия синтеза 1,2,4- оксадиазолов из амидоксимов и нитрилов в присутствии солей цинка(11).
Выводы:
1. Нитрилы RCN (R = NMe2, N(CH2)5, NC4H8O, NHCOPh, Ph) реагируют с амидоксимами в присутствии цинка(П) в мягких условиях с образованием продуктов сочетания - комплексов [ZnX2{HN=C(NR'R")ON=C(NH2)R}] (X = Cl, OTf) с иминолигандом;
2. Применение ПТСК позволяет быстро и количественно в мягких условиях декоординировать связанные с цинком(11) О-имидоиламидоксимные лиганды;
3. Амидиниевые [H2N=C(NR'R")ON=C(NH2)R]+X- (X = OTf, p-TolSOs) и иминиевые [H2N=C(R)ON=C(NH2)R']+X-(X = p-TolSOs) (R = Alk, Ar) соли обладают различной устойчивостью в растворе, что может быть объяснено различной донорной способностью заместителей NR'R" и R, а также способностью группы NR'R" участвовать в делокализации положительного заряда;
4. Амидиниевые и иминиевые соли в растворе претерпевают конверсию в 3,5- замещённые-1,2,4-оксадиазолы, при этом селективность циклизации амидиниевых и иминиевых солей зависит от растворителя и температуры. Увеличение температуры приводит к уменьшению селективности, и, соответственно, падению выхода целевого продукта;
5. Наличие внутримолекулярной водородной связи в иминиевых солях [H2N=C(NR'R")ON=C(NH2)R]+(p-TolSO3) способствует внутримолекулярному переносу протона, что активирует электрофильный и нуклеофильный центры молекулы иминиевой соли по отношению к форме без переноса протона;
6. Трифлат цинка(11) в EtOAc образует с амидоксимами трёхядерные комплексы, в которых амидоксимы находятся в виде О-координированных аминонитронов.
1. Нитрилы RCN (R = NMe2, N(CH2)5, NC4H8O, NHCOPh, Ph) реагируют с амидоксимами в присутствии цинка(П) в мягких условиях с образованием продуктов сочетания - комплексов [ZnX2{HN=C(NR'R")ON=C(NH2)R}] (X = Cl, OTf) с иминолигандом;
2. Применение ПТСК позволяет быстро и количественно в мягких условиях декоординировать связанные с цинком(11) О-имидоиламидоксимные лиганды;
3. Амидиниевые [H2N=C(NR'R")ON=C(NH2)R]+X- (X = OTf, p-TolSOs) и иминиевые [H2N=C(R)ON=C(NH2)R']+X-(X = p-TolSOs) (R = Alk, Ar) соли обладают различной устойчивостью в растворе, что может быть объяснено различной донорной способностью заместителей NR'R" и R, а также способностью группы NR'R" участвовать в делокализации положительного заряда;
4. Амидиниевые и иминиевые соли в растворе претерпевают конверсию в 3,5- замещённые-1,2,4-оксадиазолы, при этом селективность циклизации амидиниевых и иминиевых солей зависит от растворителя и температуры. Увеличение температуры приводит к уменьшению селективности, и, соответственно, падению выхода целевого продукта;
5. Наличие внутримолекулярной водородной связи в иминиевых солях [H2N=C(NR'R")ON=C(NH2)R]+(p-TolSO3) способствует внутримолекулярному переносу протона, что активирует электрофильный и нуклеофильный центры молекулы иминиевой соли по отношению к форме без переноса протона;
6. Трифлат цинка(11) в EtOAc образует с амидоксимами трёхядерные комплексы, в которых амидоксимы находятся в виде О-координированных аминонитронов.
Подобные работы
- СОЛИ 0-ИМИНОАЦИЛАМИДОКСИМОВ И
0-КАРБОКСИМИДАМИДОКСИМОВ:
МЕТАЛЛОПРОМОТИРОВАННЫЙ СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
Дипломные работы, ВКР, химия. Язык работы: Русский. Цена: 4750 р. Год сдачи: 2016