ВВЕДЕНИЕ 4
Глава 1 . ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1. Роль кишечной микробиоты в регуляции липидного обмена 7
1.2. Значение кишечной микробиоты и ее метаболитов в развитии
атеросклероза 12
1.3. Влияние статинов на кишечную микробиоту 18
1.4. Применение методов коррекции дисбиоза кишечника с использованием
пробиотиков у пациентов с дислипидемией 22
1.5. Применение аутопробиотиков в современной клинической практике 27
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 31
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 31
2.2. Методы исследования 35
2.3. Методы статистической обработки результатов 37
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 38
3.1. Исследование пристеночной и просветной микробиоты в фекалиях у
обследуемых пациентов 38
3.2. Оценка нарушений состояния микробиоты у пациентов с ИБС в
зависимости от наличия дислипидемии и ее вариантов 42
3.3. Оценка влияния гиполипидемической терапии на состав кишечной
микробиоты у пациентов с ИБС 46
3.4. Связь нарушений липидного обмена с изменением состава кишечной
микробиоты 48
3.5. Оценка эффективности пробиотической и аутопробиотической терапии
для коррекции дислипидемии у пациентов с ИБС 51
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 60
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 66
ВЫВОДЫ 68
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 69
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Процесс урбанизации и изменения образа жизни привели к значительному росту хронических заболеваний, в частности сердечно-сосудистых системы. Они являются основной причиной смертности в мире и представляют собой значимую медико-социальную проблему, требующую поиска новых стратегий их профилактики. Среди факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний важное значение приобретают гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ИПНП) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), что подчеркивает необходимость и важность поиска новых терапевтических методов коррекции данных состояний. В последнее время, в литературе значительное место отводится обсуждению роли микробиоты кишечника в развитии нарушений липидного обмена макроорганизма. [1]
Микробиота кишечника регулирует многие метаболические процессы хозяина, включая энергетический гомеостаз, обмен глюкозы и липидный обмен посредством образования ряда продуктов, которые функционируют как метаболические субстраты и сигнальные молекулы в организме человека, что имеет серьезные последствия для его метаболизма и здоровья. Нарушение качественного и количественного состава микрофлоры, известное как дисбактериоз, может напрямую влиять на возникновение и связанные с этим осложнения многих различных заболеваний, в частности, изменения в составе и функции кишечной микрофлоры происходят при метаболическом синдроме и сердечно-сосудистых заболеваниях, которые представляют собой состояния, при которых может присутствовать дислипидемия.
Известно, что люди с гиперхолестеринемией имеют меньшее бактериальное разнообразие по сравнению с лицами с нормальным содержанием липидов в крови. Кроме того, профиль присутствующих микроорганизмов отличается, что позволяет предположить, что кишечная микробиота, возможно, играет роль в развитии гиперхолестеринемии. [2]
На сегодняшний день, пробиотики активно используются в лечении и профилактики многих заболеваний. Как показали исследования, коррекция структуры кишечной микробиоты в результате приема пребиотиков и пробиотиков влияет на уровень холестерина, ИННП, триглицеридов, ЛПВП, а также некоторые преимущества наблюдались в отношении гликемического контроля, регуляции массы тела, контроля воспалительных реакций и иммунной системы. [3]
Не совсем ясным остается факт применения аутопробиотической терапии в современной клинической практике. Однако очевидно, что применение аутобактерий позволяет персонифицировать пробиотическую терапию, что способствует повышению ее эффективности и позволяет избежать возможных побочных эффектов, наблюдающихся при приеме штаммов микроорганизмов, входящих в состав коммерческих пробиотиков.
Таким образом, видно, что роль микробиоты и стратегии ее модификации, как путь терапевтического воздействия на липидный обмен изучены недостаточно.
В данной работе приводится исследование, проходившее на базе на базе кардиологического отделения Санкт-Петербургской клинической больницы Российской академии наук и ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины».
Цель работы: формирование новых терапевтических подходов с использованием пробиотиков и аутопробиотиков у пациентов с
ишемической болезнью сердца, направленных на коррекцию дислипидемии для профилактики дальнейшего развития и более эффективного лечения атеросклероза коронарных артерий.
Задачи исследования:
1. Провести исследование пристеночной и просветной микробиоты в фекалиях у обследуемых пациентов;
2. Определить связь нарушений липидного обмена с изменением состава кишечной микробиоты;
3. Провести оценку нарушений состояния микробиоты у пациентов с ИБС в зависимости от наличия дислипидемии и ее вариантов;
4. Оценить влияние гиполипидемической терапии на состав кишечной микробиоты у пациентов с ИБС;
5. Проанализировать эффективность приема пробиотиков и аутопробиотиков для коррекции дислипидемии у пациентов с ИБС.
Научная новизна
Дисбиотические нарушения выявлены у всех больных атеросклерозом с дислипидемией. Коррекция дисбиоза аутопробиотиками эффективна и не уступает коммерческому пробиотику, при этом исключается дополнительная нагрузка на иммунную систему больного. Аутопробиотики в комплексном лечении больных атеросклерозом с дислипидемий применялись впервые.
1. У пациентов с ишемической болезнью сердца выявлено достоверное снижение количества Bifidobacterium и Lactobacillus, что подтверждает наличие нарушений состава микробиоты у пациентов с коронарным атеросклерозом;
2. Подтвержденные отрицательные корреляционные связи между уровнем триглицеридов и Bacteroides spp. и между уровнем холестерина и Escherichia coli позволяют говорить о влиянии состава кишечной микробиоты на метаболические и воспалительные процессы, принимающие участие в атерогенезе;
3. При сравнении пациентов по факту наличия дислипидемии выявлена тенденция к различию по распределению нарушений микробиоты по Clostridium perfringens. Не получены статистически достоверные данные по различию состава кишечной микрофлоры у пациентов в зависимости от фенотипов дислипидемии;
4. Было установлено, что терапия статинами приводит к глубокому ремоделированию кишечной микробиоты, что оставляет открытым вопрос о формировании комбинированных терапевтических стратегий для коррекции нарушений липидного обмена с учетом устранения дисбиоза;
5. Положительное влияние на микробиоценоз и показатели липидного
профиля оказывали как аутопробиотики, так и пробиотики. На фоне терапии аутопробиотиком в сравнении с группой пациентов, получавших промышленный штамм, наблюдалось достоверное уменьшение
выраженности жалоб со стороны ЖКТ. Для более стойкой и эффективной коррекции показателей липидного обмена у больных с дислипидемией следует продолжить исследования, увеличить длительность курса или количество курсов аутопробиотической поддержки .
1. Jones M.L. Cholesterol lowering with bile salt hydrolase-active probiotic bacteria, mechanism of action, clinical evidence, and future direction for heart health applications/ Jones M.L., et al // Expert Opin. Biol. Ther. — 2013. — Vol. 13 № 5. — P. 631-642
2. Rebolledo C. Bacterial community profile of the gut microbiota differs between hypercholesterolemic subjects and controls/ Rebolledo C., Cuevas A., Zambrano T.// BioMed Res Int. - 2017; doi: 10.1155/2017/8127814.
3. Shinji F. Gut microbiome and metabolic diseases/ Shinji F., Hiroshi O.// Seminars in Immunopathology. — 2014. — Vol. 36. — p. 103-114.
4. Ойноткинова О. Ш. Роль микробиоты кишечника в патогенезе
дислипидемии и ассоциированных метаболических нарушений/ О. Ш. Ойноткинова, Е. Л. Никонов, И. З. Гиоева// Доказательная гастроэнтерология. - 2017 - 6(2) - с. 29-34
DOI: 10.17116/dokgastro20176229-34
5. Koeth R.A. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red
meat, promotes atherosclerosis/ Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa
J.A., Org E., Sheehy B.T.//Nat Med. - 2013 - 19(5) - p. 576-585. doi:
10.1038/nm.3145.
6. Wang Z. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal
microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide/ Wang Z., Tang W.H., Buffa J.A., Fu X., Britt E.B., Koeth R.A.// Eur Heart J. - 2014 -
35(14) - p. 904-910. doi: 10.1093/eurheartj/ehu002.
7. Wahlstrom A. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and
Its Impact on Host Metabolism/ Wahlstrom A., Sayin S.I., Marschall H.U., Backhed F.//Cell Metab. - 2016 - 24(1) - p. 41-50. doi:
10.1016/j.cmet.2016.05.005.
8. Lau K. Bridging the Gap between Gut Microbial Dysbiosis and Cardiovascular Diseases/ Lau K., Srivatsav V., Rizwan A.// Nutrients - 2017 - 9 - p. 859; doi:10.3390/nu908085
9. Gadelha C. Effects of probiotics on the lipid profile: systematic review/
Gadelha C., Bezerra A.N.// J Vasc Bras - 2019 - 18. doi:10.1590/1677-
5449.180124
10. Mueller M. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity/ Mueller M., Thorell A., Claudel T., Jha P., Koefeler H., Lackner C. // J Hepatol. - 2015 - 62(6) - p.1398-1404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034
11. Chavez-Talavera O. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Chavez-Talavera O., Tailleux A., Lefebvre P. // Gastroenterology - 2017 - 152(7) - p.1679-94. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.055.
12. Broeders E.P., The Bile Acid Chenodeoxycholic Acid Increases Human
Brown Adipose Tissue Activity/ Broeders E.P., Nascimento E.B., Havekes B., Brans B., Roumans K.H., Tailleux A.// Cell Metab. - 2015 - 22(3) -
p.418-426. doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.002.
13. Venegas D.P. Short chain fatty acids (SCFAs) mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases/ Venegas D.P., De La Fuente M.K., Landskron G., Gonzalez M.J., Quera R., Dijkstra G., Harmsen H.J.M., Faber K.N., Hermoso M.A// Front. Immunol - 2019 - 10 - p.277. doi: 10.3389/fimmu.2019.00277
14. Schoeler M. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism /Schoeler
M., Caesar R. // Rev Endocr Metab Disord - 2019 - 20(4) - p.461-472.
doi:10.1007/s11154-019-09512-0
15. Heianza Y. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies/ Heianza Y., Ma W., Manson J.E., Rexrode
K.M., Qi L.//J. Am. Hear. Assoc.
10.1161/JAHA.116.004947.
16. Qi J. Circulating trimethylamine N-oxide and the risk of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis of 11 prospective cohort studies/ Qi J., You T., Li J., Pan T., Xiang L., Han Y., Zhu L. // J. Cell. Mol. Med - 2017 - 22 - p.185-194. doi: 10.1111/jcmm.13307.