Криптококкоз представляет собой повсеместно распространенное инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными дрожжевыми грибами рода Cryptococcusи имеющее широкий спектр клинических проявлений. Среди прочих форм наиболее опасной для жизни больного является криптококковый менингоэнцефалит. Данная патология выявляется почти исключительно у лиц с синдромом приобретенного иммунодефицита, явившимся следствием ВИЧ-инфекции, лимфопролиферативных заболеваний или приема иммуносупрессивной терапии. [1]
К настоящему моменту описаны 2 вида, способные провоцировать развитие болезни у человека: Cryptococcus neoformansи Cryptococcus gattii.Эти организмы являются факультативными внутриклеточными паразитами: в окружающей среде они могут обнаруживаться свободно растущими в почве, либо, как показывают некоторые исследования, вегетирующими в почвенных амебах. У хозяев-млекопитающих встречаются в различных тканях и биологических жидкостях организма, а также в клетках, способных к фагоцитозу. Хотя C. neoformansи C. gattiiимеют много общих черт, касающихся структурного устройства клетки и ее физиологии, они, тем не менее, демонстрируют значительные различия в отношении географического распределения, занимаемых экологических ниш и особенностях клинической картины вызываемого заболевания. [2]
C. neoformansбыл впервые описан как патоген человека в конце 19-го века, однако до конца 1960-х сообщения о криптококкозе были единичными, и работ, посвященных этой проблеме, публиковалось чрезвычайно мало. Тем не менее, к 1970-м годам его распространение стало увеличиваться в связи с нарастанием числа больных онкологического профиля, внедрением в клиническую практику препаратов иммуносупрессивного действия и увеличением числа операций по трансплантации внутренних органов. Значительный прирост заболеваемости был отмечен в середине 1980-х, причем более 80% случаев криптококкоза в мире приходилось на пациентов с ВИЧ-инфекцией. [3]
Заболеваемость криптококкозом в США до начала 1980-х составляла всего около 0,8 случаев на 1 миллион населения в год. К 1992 году, когда число новых пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа достигло исторического максимума, в крупных американских городах регистрировалось около 5 случаев заболевания на 100 000 населения в год. В середине 1990-х годов еще до начала эры АРВТ, этот показатель значительно снизился и стабилизировался на уровне порядка 1 случая на 100 000 в год в связи с началом использования флуконазола в лечении орофарингеального кандидоза. Широкое распространение препаратов для этиотропной терапии ВИЧ - инфекции еще сильнее сократило прирост числа больных. К настоящему моменту, согласно данным Центра по контролю заболеваний (CDC, США), частота криптококкоза в общемировой популяции колеблется в интервале от 0,4 до 1,3 случаев на 100 000 населения в год. [4]
Наибольших значений показатель заболеваемости достигает в африканских странах, расположенных к югу от Сахары: по разным данным от 15 до 45% больных ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа обнаруживают признаки обсуждаемой патологии. В популяционном исследовании части населения Южной Африки, не имеющей доступа к АРВТ, общая заболеваемость криптококкозом у ВИЧ-инфицированных пациентов составила 95 случаев на 100 000 пациентов, а у больных в стадии СПИДа 14 на 1000. [5]
По данным отчета CDC, ежегодно в мире регистрируется около 1 миллиона новых эпизодов диссеминированного криптококкоза и более чем 600 000 летальных случаев, максимальных значений уровень смертности достигает, опять же, в странах Южной Африки (75-90% всех выявленных больных). В ряде медицинских центров этого региона Cryptococcus neoformansявляется наиболее частым этиологическим агентом менингитов, подтвержденных культуральными методами, опережая даже Neisseria meningitidisи Streptococcus pneumoniae. [6] Естественное течение криптококкоза связано с летальностью, стремящейся к 100%, тем не менее, своевременно начатая терапия позволяет снизить этот показатель до 10-25%. [3]
Модели, оценивающие расчетные показатели заболеваемости криптококкозом, позволяют высказать предположения о снижении заболеваемости до уровня 200 000 случаев в год, а смертности до 100 000 при условии повсеместного распространения АРВТ. Среди факторов, лимитирующих скорость ежегодной убыли названных показателей, выделяют высокое число недиагностированных случаев ВИЧ-инфекции, распространение резистентности к отдельным антиретровирусным препаратам и низкий комплайенс пациентов, получающих АРВТ. [7]
Данные о числе больных криптококкозом по России в целом отсутствуют, единичные работы, посвященные обсуждаемой нозологии, отмечают рост заболеваемости в Санкт-Петербурге. [8]
Криптококковый менингит встречается преимущественно у лиц с дефектом клеточного звена иммунитета и является одной из наиболее распространенных оппортунистических инфекций среди пациентов с числом CD4+-клеток ниже 100 в 1 мкл. Благодаря все повышающейся доступности АРВТ заболеваемость ВИЧ-ассоциированным криптококкозом значительно снизилась в большинстве развитых стран, однако в иных группах риска она неизменна. По мере развития методов молекулярной биологии, формируется все более глубокое понимание факторов патогенности возбудителя, их адаптационных способностей и методов освоения новых экологических условий. Кроме того, к настоящему моменту активно исследуются механизмы развития криптококковой инфекции у иммунокомпетентных лиц. [3]
Совершенствование методов скрининга и схем терапии имеют хороший потенциал для контроля за распространением инфекции и, возможно, снижения глобального бремени заболевания в будущем.
Цели и задачи исследования
Целями настоящей работы стали обзор и оценка эффективности схем этиотропной терапии менингитов, вызванных Cryptococcus neoformans, использованных в СПБ ГБУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» за период 2018-2019 гг. и проведение сравнительного анализа клинико-лабораторных показателей, выявляемых на фоне различных вариантов лечения.
В рамках поставленной цели были выделены следующие задачи:
1. Оценить стадию ВИЧ-инфекции, иммунологические показатели и сопутствующие оппортунистические инфекции в группе больных с верифицированным криптококковым менингитом .
2. Изучить неврологические проявления и особенности ликворограммы среди исследуемых лиц.
3. Произвести оценку динамики разрешения неврологической симптоматики и скорости санации ликвора, а также выживаемости и причин смерти в группах, получавших различные схемы этиотропной терапии.
4. Охарактеризовать токсическое действие используемых комбинаций препаратов.
Практическая значимость
В настоящем ретроспективном исследовании, представляющем собой анализ данных, которые были получены в ходе стационарного лечения пациентов с верифицированным криптококковым поражением ЦНС, проведена оценка особенностей иммунологического статуса исследуемых больных, определена частота коморбидных инфекционных заболеваний. Изучены особенности клинической картины и ликворологической характеристики обсуждаемой патологии. Произведена оценка динамики разрешения клинической картины и конверсии культуральных данных при использовании различных схем этиотропной терапии криптококового менингита. Определен показатель выживаемости и основные причины смерти среди исследуемых лиц. Путем сравнения интенсивности прироста креатинина и убыли гемоглобина выявлены различия токсического действия применяемых комбинаций препаратов.
В ходе анализа полученных данных выявлено более выраженное нефротоксическое и анемизирующее действие амфотерицина B дезоксихолата, в сравнении с липосомальной формой. Скорость обратного развития неврологической симптоматики, санации ликвора и выживаемость в исследуемых группах оказались неразличимы. Исходя из приводимых результатов, могут быть даны практические рекомендации по назначению L-AMB пациентам с сопутствующей нефрологической патологией, в исходе которой возможно развитие ХБП: диабетическая и гипертоническая нефропатии, гломерулонефриты, тубулоинтерстициальные заболевания, поликистозная дегенерация, системные заболевания с вовлечением почечной паренхимы и некоторые другие. С целью профилактики анемизации у пациентов с исходно сниженными уровнями гемоглобина может быть рекомендовано заблаговременное назначение препаратов железа, а в случае невозможности достаточной компенсации дефицита - эритропоэтина, являющегося в данной ситуации патогенетически обоснованным средством терапии.
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют проводить более тонкий подбор лекарственных средств у пациентов с сопутствующей почечной патологией или высоким риском ее развития и представляют определенный интерес для повседневной клинической практики.
Криптококкоз является оппортунистическим висцеральным микозом, преимущественно поражающим легочную паренхиму, ткани головного мозга и мозговые оболочки. К группам риска развития данного заболевания относят больных с первичными и вторичными иммунодефицитами, среди которых наибольший удельный вес имеют пациенты с ВИЧ-инфекцией. Начальная фаза этиотропной терапии обсуждаемой патологии отличается высокой токсичностью, связанной в основном с поражением ткани почек и анемизацией.
Обнаружение высокой частоты сочетанного течения криптококковой инфекции и туберкулеза представляет большой интерес с точки зрения клинической фармакологии: совместное назначения амфотерицина B и противотуберкулезных средств, некоторые из которых также нефротоксичны, требует тщательного анализа используемых сочетаний препаратов. В лечении таких больных применение L-AMB представляется более обоснованным, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Статистически достоверных данных, свидетельствующих о большей эффективности L-AMB в отношение регресса неврологической симптоматики и санации ликвора не выявлено. Однако прослеживается тенденция по превосходству липосомальной формы при сравнении показателей выживаемости в двух группах. Есть основания полагать, что в случае большего числа исследуемых лиц различия могут оказаться существеннее. Для отдельных пациентов должна обсуждаться возможность назначения двойной терапевтической дозы L-AMB off label, опережающей регламентированные дозы обеих форм амфотерицина B по всем обсуждаемым параметрам.
Обнаружение статистически достоверных различий в степени выраженности побочных эффектов исследуемых препаратов позволяет выделить больных, для которых назначение липосомальной формы оказывается предпочтительным: это лица с хроническими заболеваниями почек, течение которых сопровождается снижением клиренса креатинина и СКФ. С целью профилактики анемизирующего действия антимикотика может быть рассмотрено заблаговременное назначение препаратов железа или эритропоэтина.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
