Новый подход к комбинированной реперфузии у пациентов с ишемическим инсультом
|
Перечень условных обозначений и символов 3
Введение 5
Глава I. Обзор литературы 9
1.1. Этиология и патогенез ишемического инсульта 9
1.1. Общие принципы лечения ишемического инсульта 10
1.2. Визуализация головного мозга и церебральных сосудов у пациентов с
инсультом 11
1.3. Внутривенная тромболитическая терапия 13
1.4. ВТТ с использованием стандартной и сниженной доз алтеплазы 16
1.5. Внутрисосудистая тромбэктомия (тромбоэмболэктомия) 17
1.6. Осложнения 20
1.7. Комбинированная реперфузия 22
1.8. Применение стандартной и сниженной доз алтеплазы при
комбинированной реперфузии 23
Глава II. Материалы и методы исследования 24
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 24
2.2. Методы исследования 29
2.3. Методы статистической обработки материала 31
Глава III. Результаты исследования 34
Заключение 42
Выводы 45
Список литературы 46
Приложения 5
Введение 5
Глава I. Обзор литературы 9
1.1. Этиология и патогенез ишемического инсульта 9
1.1. Общие принципы лечения ишемического инсульта 10
1.2. Визуализация головного мозга и церебральных сосудов у пациентов с
инсультом 11
1.3. Внутривенная тромболитическая терапия 13
1.4. ВТТ с использованием стандартной и сниженной доз алтеплазы 16
1.5. Внутрисосудистая тромбэктомия (тромбоэмболэктомия) 17
1.6. Осложнения 20
1.7. Комбинированная реперфузия 22
1.8. Применение стандартной и сниженной доз алтеплазы при
комбинированной реперфузии 23
Глава II. Материалы и методы исследования 24
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов 24
2.2. Методы исследования 29
2.3. Методы статистической обработки материала 31
Глава III. Результаты исследования 34
Заключение 42
Выводы 45
Список литературы 46
Приложения 5
Инсульт - это острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), которое проявляется очаговыми и/или общемозговыми симптомами, продолжающимися более 24 часов или выраженными настолько, что могут привести к смерти в более короткий срок [1]. Ишемическим инсультом называется острое нарушение мозгового кровообращения вследствие острой ишемии вещества головного мозга, что приводит к возникновению зоны некроза.
ОНМК является важной медико-социальной проблемой с точки зрения уровня смертности и частоты стойкой утраты трудоспособности. По данным Всемирной организации здравоохранения инсульт занимает второе место среди причин смертности в мире. Среди причин инвалидизации - третье [2]. Заболеваемость ишемическим инсультом в Российской Федерации на 2017 год составляла 221,8 на 100 тысяч населения и до сих пор является одной из наиболее высоких в мире [3]. В 2018 году в России смертность от цереброваскулярных болезней составила 179,5 на 100 тыс. населения (263 573 человека), при этом от ишемического инсульта умерло 86 349 человек [4].
Наиболее эффективными методом снижения показателей летальности при ишемическом инсульте и частоты инвалидизации на сегодняшний день являются методы реперфузии (восстановление кровотока в пораженном сосуде), что предотвращает развитие необратимого поражения вещества головного мозга или уменьшает его объем [5].
До декабря 2014 года единственным методом лечения ишемического инсульта с доказанной эффективностью являлась внутривенная тромболитическая терапия (ВТТ) с введением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA), применение которого в течение 4,5 часов от начала ОНМК по ишемическому типу значительно улучшало функциональный исход [6]. В Российской Федерации в настоящее время для проведения ВТТ применяется препарат алтеплаза [5, 7]. Использование алтеплазы при проведении внутривенной тромболитической терапии (ВТТ) возможно в двух дозировках: стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной (0,6 мг/кг) [7]. Эффективность и безопасность применения сниженной дозы по сравнению со стандартной была доказана в ряде исследований [8-13].
Было доказано, что при окклюзии крупных артерий эффективность внутривенной тромболитической терапии значительно снижается: успешная реканализация при окклюзии M2 сегмента средней мозговой артерии (СМА) составляет 77%, а при окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) - 35% [14, 15]. С тех пор появилось большое количество исследований, подтверждающих эффективность и безопасность эндоваскулярных методов лечения пациентов с острым ишемическим инсультом вследствие окклюзии крупной артерии (ВСА, СМА М1-М2, передняя мозговая артерия (ПМА) А1- А2), в том числе в сочетании с введением rt-PA: MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands), ESCAPE (Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion With Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times), SWIFT PRIME (Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment Trial), EXTEND IA (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits— Intra-Arterial), REVASCAT (Randomized Trial of Revascularization With the Solitaire FR Device Versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting Within Eight Hours of Symptom Onset), THRACE (Mechanical thrombectomy after intravenous alteplase versus alteplase alone after stroke), PISTE (the Pragmatic Ischaemic Stroke Thrombectomy Evaluation) и DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo), а также рядом метаанализов [16¬26].
Результаты исследований, сравнивающих сочетанное применение внутривенного введения rt-PA и тромбэктомии с изолированной ВТТ, доказали эффективность и безопасность данной комбинации методов [27, 28]. В настоящее время комбинированная реперфузия (сочетание ВТТ и тромбэктомии) является методом с уровнем доказательности IA [29].
Несмотря на большое количество проведенных исследований в области сравнения стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной (0,6 мг/кг) доз алтеплазы, все они были направлены на изучение данного вопроса среди пациентов, получавших изолированную ВТТ. В настоящее время в свободном доступе существует только одно рандомизированное исследование, сравнивающее применение разных доз rt-PA при проведении комбинированной реперфузии, однако данное исследование было ограничено только населением Южной Кореи [37]. Существуют данные о повышенном риске геморрагической трансформации среди пациентов азиатской расы, что следует принимать во внимание при анализе результатов южнокорейского исследования [55, 56]. В связи с возможными отличиями в эффективности и безопасности применения различных доз алтеплазы у пациентов разных рас вследствие их физиологических особенностей, необходимо провести подобное исследование с участием пациентов европиоидной расы.
Таким образом, все еще остается не до конца ясным, какая доза алтеплазы (0,9 или 0,6 мг/кг) оптимальна при проведении комбинированной реперфузии для достижения реканализации целевой артерии и положительной динамики неврологической симптоматики со стороны пациентов европеоидной расы. В связи с все возрастающим количеством пациентов, получающих комбинированную реперфузионную терапию в качестве лечения острого ишемического инсульта, важно установить наиболее подходящую дозу алтеплазы применительно к данному методу. В первую очередь это касается той группы пациентов, которая изначально имеет более высокий риск самого частого и серьезного осложнения от введения алтеплазы - геморрагической трансформации ишемического очага.
Цель исследования: оптимизация применения дозировок алтеплазы при комбинированной реперфузии для лечения пациентов с ОНМК по ишемическому типу в каротидном бассейне.
Задачи исследования:
1. Сравнить эффективность применения стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной дозы (0,6 мгкг) алтеплазы по частоте реканализации целевой артерии, динамике NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, шкала инсульта национального института здоровья) и значениям модифицированной шкалы Рэнкина (modified Rankin Scale, mRS) при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON);
2. Сравнить показатель летальности при использовании стандартной и сниженной доз алтеплазы при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON);
3. Сравнить частоту развития геморрагической трансформации ишемического очага при использовании сниженной и стандартной доз алтеплазы при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском этого осложнения (>5 баллов по шкале DRAGON);
4. В соответствии с полученными данными предложить организационные мероприятия, направленные на снижение стоимости медицинской помощи для пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и высоким риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON), которым показано проведение комбинированной реперфузии.
ОНМК является важной медико-социальной проблемой с точки зрения уровня смертности и частоты стойкой утраты трудоспособности. По данным Всемирной организации здравоохранения инсульт занимает второе место среди причин смертности в мире. Среди причин инвалидизации - третье [2]. Заболеваемость ишемическим инсультом в Российской Федерации на 2017 год составляла 221,8 на 100 тысяч населения и до сих пор является одной из наиболее высоких в мире [3]. В 2018 году в России смертность от цереброваскулярных болезней составила 179,5 на 100 тыс. населения (263 573 человека), при этом от ишемического инсульта умерло 86 349 человек [4].
Наиболее эффективными методом снижения показателей летальности при ишемическом инсульте и частоты инвалидизации на сегодняшний день являются методы реперфузии (восстановление кровотока в пораженном сосуде), что предотвращает развитие необратимого поражения вещества головного мозга или уменьшает его объем [5].
До декабря 2014 года единственным методом лечения ишемического инсульта с доказанной эффективностью являлась внутривенная тромболитическая терапия (ВТТ) с введением рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA), применение которого в течение 4,5 часов от начала ОНМК по ишемическому типу значительно улучшало функциональный исход [6]. В Российской Федерации в настоящее время для проведения ВТТ применяется препарат алтеплаза [5, 7]. Использование алтеплазы при проведении внутривенной тромболитической терапии (ВТТ) возможно в двух дозировках: стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной (0,6 мг/кг) [7]. Эффективность и безопасность применения сниженной дозы по сравнению со стандартной была доказана в ряде исследований [8-13].
Было доказано, что при окклюзии крупных артерий эффективность внутривенной тромболитической терапии значительно снижается: успешная реканализация при окклюзии M2 сегмента средней мозговой артерии (СМА) составляет 77%, а при окклюзии внутренней сонной артерии (ВСА) - 35% [14, 15]. С тех пор появилось большое количество исследований, подтверждающих эффективность и безопасность эндоваскулярных методов лечения пациентов с острым ишемическим инсультом вследствие окклюзии крупной артерии (ВСА, СМА М1-М2, передняя мозговая артерия (ПМА) А1- А2), в том числе в сочетании с введением rt-PA: MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands), ESCAPE (Endovascular Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion With Emphasis on Minimizing CT to Recanalization Times), SWIFT PRIME (Solitaire With the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment Trial), EXTEND IA (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits— Intra-Arterial), REVASCAT (Randomized Trial of Revascularization With the Solitaire FR Device Versus Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke Due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting Within Eight Hours of Symptom Onset), THRACE (Mechanical thrombectomy after intravenous alteplase versus alteplase alone after stroke), PISTE (the Pragmatic Ischaemic Stroke Thrombectomy Evaluation) и DAWN (DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo), а также рядом метаанализов [16¬26].
Результаты исследований, сравнивающих сочетанное применение внутривенного введения rt-PA и тромбэктомии с изолированной ВТТ, доказали эффективность и безопасность данной комбинации методов [27, 28]. В настоящее время комбинированная реперфузия (сочетание ВТТ и тромбэктомии) является методом с уровнем доказательности IA [29].
Несмотря на большое количество проведенных исследований в области сравнения стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной (0,6 мг/кг) доз алтеплазы, все они были направлены на изучение данного вопроса среди пациентов, получавших изолированную ВТТ. В настоящее время в свободном доступе существует только одно рандомизированное исследование, сравнивающее применение разных доз rt-PA при проведении комбинированной реперфузии, однако данное исследование было ограничено только населением Южной Кореи [37]. Существуют данные о повышенном риске геморрагической трансформации среди пациентов азиатской расы, что следует принимать во внимание при анализе результатов южнокорейского исследования [55, 56]. В связи с возможными отличиями в эффективности и безопасности применения различных доз алтеплазы у пациентов разных рас вследствие их физиологических особенностей, необходимо провести подобное исследование с участием пациентов европиоидной расы.
Таким образом, все еще остается не до конца ясным, какая доза алтеплазы (0,9 или 0,6 мг/кг) оптимальна при проведении комбинированной реперфузии для достижения реканализации целевой артерии и положительной динамики неврологической симптоматики со стороны пациентов европеоидной расы. В связи с все возрастающим количеством пациентов, получающих комбинированную реперфузионную терапию в качестве лечения острого ишемического инсульта, важно установить наиболее подходящую дозу алтеплазы применительно к данному методу. В первую очередь это касается той группы пациентов, которая изначально имеет более высокий риск самого частого и серьезного осложнения от введения алтеплазы - геморрагической трансформации ишемического очага.
Цель исследования: оптимизация применения дозировок алтеплазы при комбинированной реперфузии для лечения пациентов с ОНМК по ишемическому типу в каротидном бассейне.
Задачи исследования:
1. Сравнить эффективность применения стандартной (0,9 мг/кг) и сниженной дозы (0,6 мгкг) алтеплазы по частоте реканализации целевой артерии, динамике NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, шкала инсульта национального института здоровья) и значениям модифицированной шкалы Рэнкина (modified Rankin Scale, mRS) при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON);
2. Сравнить показатель летальности при использовании стандартной и сниженной доз алтеплазы при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON);
3. Сравнить частоту развития геморрагической трансформации ишемического очага при использовании сниженной и стандартной доз алтеплазы при комбинированной реперфузии среди пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и повышенным риском этого осложнения (>5 баллов по шкале DRAGON);
4. В соответствии с полученными данными предложить организационные мероприятия, направленные на снижение стоимости медицинской помощи для пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне и высоким риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON), которым показано проведение комбинированной реперфузии.
Ишемический инсульт, безусловно, является важной проблемой с точки зрения как его места в структуре смертности, так и частоты инвалидизации. Для оказания помощи пациентам с данным заболеванием, улучшения функциональных исходов и уменьшения показателя летальности необходимо применение на ранних сроках различных методик реперфузии при отсутствии противопоказаний к ним. Комбинированная реперфузия, объединяющая в себе внутривенную тромболитическую терапию и тромбэктомию, в настоящее время является методом лечения ишемического инсульта с окклюзией крупных церебральных артерий, имеющим доказанную эффективность и безопасность, и применяется все чаще.
Несмотря на то, что использование сниженной дозы алтеплазы при изолированной внутривенной тромболитической терапии изучалось в большом количестве исследований, в настоящее время существует лишь одно рандомизированное южнокорейское исследование, изучающее эту проблему при комбинированной реперфузии [37]. Данное исследование ограничено только населением Южной Кореи, чьи физиологические особенности могут влиять на результаты, в связи с чем выводы, сделанные на основании данного исследования, могут быть неприменимы в других странах. Было доказано, например, что люди азиатской расы имеют повышенный риск геморрагической трансформации ишемического очага [55, 56].
В настоящем исследовании было произведено сравнение по эффективности и безопасности применения сниженной (0,6 мг/кг) и стандартной доз (0,9 мг/кг) алтеплазы при комбинированной реперфузии у лиц с ишемическим инсультом в каротидном бассейне, имеющих повышенный риск самого значимого осложнения реперфузионных методов лечения - геморрагической трансформации. Повышенный риск определялся по шкале DRAGON (> 5 баллов).
Была доказана эффективность применения обеих доз алтеплазы (по динамике баллов шкалы NIHSS).
Использование стандартной дозы алтеплазы при комбинированной реперфузии значимо не увеличивало частоту успешной реканализации целевой артерии (mTICI=2b/3) по сравнению с использованием сниженной дозы, не наблюдалось также значимых различий в показателях частоты геморрагических осложнений, в том числе симптомных, благоприятных функциональных исходов между группами, летальности.
Тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS через 24 часа, 48 часов и 5 суток была меньше в группе с применением стандартной дозы, однако при выписке у выживших пациентов не наблюдалось значимого различия между двумя группами (длительность госпитализации у выживших пациентов значимо не отличалась между рассматриваемыми группами). Из представленных данных можно сделать вывод о более раннем восстановлении неврологических функций при использовании алтеплазы в дозе 0,9 мг/кг.
Результаты данного исследования несколько отличаются от результатов южнокорейского исследования ENCHANTED [37]. В последнем наблюдалась тенденция к более частому возникновению геморрагических трансформаций ишемического очага с увеличением количества баллов по шкале NIHSS на 1-3 балла среди пациентов, которым применялась стандартная доза алтеплазы, что может быть связано с большим риском геморрагической трансформации у пациентов азиатской расы [55, 56], а тенденция к более благоприятному функциональному исходу (от 0 до 1 баллов по mRS) у них отсутствовала.
Стоимость медицинской помощи в обеих группах (с использованием сниженной и стандартной доз алтеплазы при проведении комбинированной реперфузии) не имела значимых различий, так как группы не имели значимых различий по тяжести состояния и времени госпитализации (количеству койко-дней).
В связи с тем, что использование сниженной дозы препарата у исследуемой группы пациентов не характеризовалось статистически значимым изменением эффективности и безопасности, был возможен расчет экономического результата. Был получен положительный экономический эффект от применения сниженной дозы алтеплазы (0,6 мг/кг), который составил за период с 2017 по 2019 год 1500366,98 рублей. Для сравнения, за данную сумму можно провести 232 аппендэктомии при остром аппендиците без перитонита (согласно генеральному тарифному соглашению на 2020 год тариф на одну такую операцию составляет 6460,10 рублей) [58]. Эффективность применения сниженной дозы алтеплазы равна 3,76%.
Данный эффект можно считать весьма значительным в условиях дефицита средств ОМС, на основании чего возможно рекомендовать проведение корректировки существующих протоколов лечения, стандартов оказания медицинской помощи и тарифов на оказания медицинской помощи. Для пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне, высоким риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON) и весом менее 88,33 кг, которым проводится комбинированная реперфузия, стандарт может быть скорректирован с учетом применения в данном случае дозы алтеплазы 0,6 мг/кг вместо 0,9 мг/кг и тариф изменен в сторону уменьшения на 24596,18 рублей (стоимость одного флакона алтеплазы).
Несмотря на то, что использование сниженной дозы алтеплазы при изолированной внутривенной тромболитической терапии изучалось в большом количестве исследований, в настоящее время существует лишь одно рандомизированное южнокорейское исследование, изучающее эту проблему при комбинированной реперфузии [37]. Данное исследование ограничено только населением Южной Кореи, чьи физиологические особенности могут влиять на результаты, в связи с чем выводы, сделанные на основании данного исследования, могут быть неприменимы в других странах. Было доказано, например, что люди азиатской расы имеют повышенный риск геморрагической трансформации ишемического очага [55, 56].
В настоящем исследовании было произведено сравнение по эффективности и безопасности применения сниженной (0,6 мг/кг) и стандартной доз (0,9 мг/кг) алтеплазы при комбинированной реперфузии у лиц с ишемическим инсультом в каротидном бассейне, имеющих повышенный риск самого значимого осложнения реперфузионных методов лечения - геморрагической трансформации. Повышенный риск определялся по шкале DRAGON (> 5 баллов).
Была доказана эффективность применения обеих доз алтеплазы (по динамике баллов шкалы NIHSS).
Использование стандартной дозы алтеплазы при комбинированной реперфузии значимо не увеличивало частоту успешной реканализации целевой артерии (mTICI=2b/3) по сравнению с использованием сниженной дозы, не наблюдалось также значимых различий в показателях частоты геморрагических осложнений, в том числе симптомных, благоприятных функциональных исходов между группами, летальности.
Тяжесть неврологического дефицита по шкале NIHSS через 24 часа, 48 часов и 5 суток была меньше в группе с применением стандартной дозы, однако при выписке у выживших пациентов не наблюдалось значимого различия между двумя группами (длительность госпитализации у выживших пациентов значимо не отличалась между рассматриваемыми группами). Из представленных данных можно сделать вывод о более раннем восстановлении неврологических функций при использовании алтеплазы в дозе 0,9 мг/кг.
Результаты данного исследования несколько отличаются от результатов южнокорейского исследования ENCHANTED [37]. В последнем наблюдалась тенденция к более частому возникновению геморрагических трансформаций ишемического очага с увеличением количества баллов по шкале NIHSS на 1-3 балла среди пациентов, которым применялась стандартная доза алтеплазы, что может быть связано с большим риском геморрагической трансформации у пациентов азиатской расы [55, 56], а тенденция к более благоприятному функциональному исходу (от 0 до 1 баллов по mRS) у них отсутствовала.
Стоимость медицинской помощи в обеих группах (с использованием сниженной и стандартной доз алтеплазы при проведении комбинированной реперфузии) не имела значимых различий, так как группы не имели значимых различий по тяжести состояния и времени госпитализации (количеству койко-дней).
В связи с тем, что использование сниженной дозы препарата у исследуемой группы пациентов не характеризовалось статистически значимым изменением эффективности и безопасности, был возможен расчет экономического результата. Был получен положительный экономический эффект от применения сниженной дозы алтеплазы (0,6 мг/кг), который составил за период с 2017 по 2019 год 1500366,98 рублей. Для сравнения, за данную сумму можно провести 232 аппендэктомии при остром аппендиците без перитонита (согласно генеральному тарифному соглашению на 2020 год тариф на одну такую операцию составляет 6460,10 рублей) [58]. Эффективность применения сниженной дозы алтеплазы равна 3,76%.
Данный эффект можно считать весьма значительным в условиях дефицита средств ОМС, на основании чего возможно рекомендовать проведение корректировки существующих протоколов лечения, стандартов оказания медицинской помощи и тарифов на оказания медицинской помощи. Для пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне, высоким риском геморрагической трансформации ишемического очага (>5 баллов по шкале DRAGON) и весом менее 88,33 кг, которым проводится комбинированная реперфузия, стандарт может быть скорректирован с учетом применения в данном случае дозы алтеплазы 0,6 мг/кг вместо 0,9 мг/кг и тариф изменен в сторону уменьшения на 24596,18 рублей (стоимость одного флакона алтеплазы).