📄Работа №128566
Тема: Молекулярно-генетические особенности нейронально-глиальных опухолей и их клиническое значение
Тип работы
Дипломные работы, ВКР
Предмет
медицина
Объем:
52 листов
Год:
2021
Просмотров:
59
4340
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Эпидемиологические данные 9
1.2. Клинические и лучевые характеристики опухолей 9
1.3. Морфологические и молекулярно-генетические особенности 11
1.4. Лечение и прогноз 16
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 20
2.1. Клиническая характеристика больных 21
2.2. Методы исследования 23
2.3. Статистический анализ 28
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 29
3.1. Частота мутаций в генах IDH1 и IDH2 и уровней экспрессии мРНК генов: pIII-тубулина, TOP2A, ERCC1, MGMT, PDGFR-a, С-kit, VEGF, TP в ганглиоглиоме и анапластической ганглиоглиоме 29
3.2. Влияние молекулярно-генетических мутаций на безрецидивную и
общую выживаемость больных с анапластической ганглиоглиомой 32
3.3. Влияние морфологических особенностей на безрецидивную и общую
выживаемость у больных с анапластической ганглиоглиомой 34
3.4. Влияние объема поражения на безрецидивную и общую продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 35
3.5. Влияние степени циторедукции на безрецидивную и общую
продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 35
3.6. Влияние проведения ЛТ в первой линии на безрецидивную
выживаемость больных анапластической ганглиоглиомой 36
3.7. Влияние проведения ХТ на безрецидивную и общую продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 38
3.8. Влияние на общую выживаемость ответа опухоли на терапию первой линии 39
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 41
ВЫВОДЫ 43
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 44
ПРИЛОЖЕНИЕ 51
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Эпидемиологические данные 9
1.2. Клинические и лучевые характеристики опухолей 9
1.3. Морфологические и молекулярно-генетические особенности 11
1.4. Лечение и прогноз 16
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 20
2.1. Клиническая характеристика больных 21
2.2. Методы исследования 23
2.3. Статистический анализ 28
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 29
3.1. Частота мутаций в генах IDH1 и IDH2 и уровней экспрессии мРНК генов: pIII-тубулина, TOP2A, ERCC1, MGMT, PDGFR-a, С-kit, VEGF, TP в ганглиоглиоме и анапластической ганглиоглиоме 29
3.2. Влияние молекулярно-генетических мутаций на безрецидивную и
общую выживаемость больных с анапластической ганглиоглиомой 32
3.3. Влияние морфологических особенностей на безрецидивную и общую
выживаемость у больных с анапластической ганглиоглиомой 34
3.4. Влияние объема поражения на безрецидивную и общую продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 35
3.5. Влияние степени циторедукции на безрецидивную и общую
продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 35
3.6. Влияние проведения ЛТ в первой линии на безрецидивную
выживаемость больных анапластической ганглиоглиомой 36
3.7. Влияние проведения ХТ на безрецидивную и общую продолжительность жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой .. 38
3.8. Влияние на общую выживаемость ответа опухоли на терапию первой линии 39
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 41
ВЫВОДЫ 43
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 44
ПРИЛОЖЕНИЕ 51
📖 Введение
Согласно классификации ВОЗ IV пересмотра (2016 г.), в которой разделение опухолей основывается на морфологических и молекулярно-генетических критериях, нейронально-глиальные опухоли относятся к рубрике «Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли». Они характеризуются различной степенью нейрональной и глиальной дифференцировки и включают в себя:
• Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (GI)
• Ганглиоцитома (GI)
• Ганглиоглиома (GI)
• Анапластическая ганглиоглиома (GIII)
• Диспластическая ганглиоцитома мозжечка (болезнь Лермитта-Дюкло) (GI)
• Десмопластическая астроцитома и ганглиоглиома у детей (GI)
• Папиллярная глионейрональная опухоль (GI)
• Розеткообразующая глионейрональная опухоль (GI)
• Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль (G не определена) [1]
В рамках данной работы будут рассмотрены клинические и молекулярно-генетические особенности ганглиоглиом (главным образом анапластических) супратенториальной локализации у взрослых пациентов старше 18 лет.
В соответствии с последней классификацией ВОЗ ганглиоглиомы относятся к опухолям низкой (G1) или высокой (G3) степени злокачественности (ранее выделявшиеся G2 опухоли теперь исключены из классификации) [1]. Ганглиоглиомы (G1) - доброкачественные,
высокодифференцированные, медленно растущие нейроглиальные опухоли, состоящие из неопластических ганглионарных клеток в комбинации с неопластическими глиальными клетками. Их злокачественный эквивалент - анапластические ганглиоглиомы (G3) - нейроглиальные опухоли, которые состоят из опухолевых ганглионарных клеток и анапластического глиального компонента с высокой митотической активностью [1].
В литературе имеется мало описаний АГГ и их клинико-морфологических особенностей, ещё меньше публикаций по молекулярно-генетическим прогностическим и предиктивным маркерам для данных опухолей [2-4]. При этом большая часть из них посвящена пациентам детского возраста [5- 7]. Это обусловлено крайне редкой встречаемостью данных новообразований, особенно в популяции взрослых людей [8, 9]. По этой же причине отсутствуют клинические рекомендации по лечению пациентов с данной нозологией опухолей. Хирургические методы лечения АГГ достигли своего предела, в то же время нет единых стандартов лекарственной терапии. Дискутабелен вопрос об эффективности адъювантной лучевой терапии [10, 11] и адъювантной химиотерапии [12]. Комплексную терапию (ЛТ + ХТ), по данным литературы, пациенты получают лишь в половине случаев [8]. В то же время АГГ характеризуются низкими показателями выживаемости и высокой частотой рецидивирования [8, 10]. Всё это делает вопрос изучения ганглиоглиом особенно актуальным.
Цель исследования: выявить молекулярно-генетические и клинические особенности ганглиоглиом супратенториальной локализации у взрослых и их прогностическую и предиктивную роль.
Задачи исследования:
1. Определить уровень экспрессии генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-a, VEGF, TOP2A, C-kit, piII-тубулина и частоту мутаций в генах IDH1 и IDH2 в ганглиоглиоме и анапластической ганглиоглиоме;
2. Изучить влияние молекулярно-генетических и гистологических характеристик на общую и безрецидивную выживаемость больных с анапластической ганглиоглиомой;
3. Оценить роль степени циторедукции в общей и безрецидивной продолжительности жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой;
4. Установить влияние лучевой и химиотерапии терапии в первой линии на период безрецидивной и общей выживаемости для анапластической ганглиоглиомы;
5. Установить влияние ответа опухоли на терапию первой линии на общую продолжительности жизни больных с анапластической ганглиоглиомой.
Практическое значение работы:
В проспективном исследовании изучены возможности комбинированной терапии АГГ, зависимость безрецидивной и общей продолжительности жизни от клинических характеристик, а также молекулярно-генетической и гистологической картины опухоли.
• Дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (GI)
• Ганглиоцитома (GI)
• Ганглиоглиома (GI)
• Анапластическая ганглиоглиома (GIII)
• Диспластическая ганглиоцитома мозжечка (болезнь Лермитта-Дюкло) (GI)
• Десмопластическая астроцитома и ганглиоглиома у детей (GI)
• Папиллярная глионейрональная опухоль (GI)
• Розеткообразующая глионейрональная опухоль (GI)
• Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль (G не определена) [1]
В рамках данной работы будут рассмотрены клинические и молекулярно-генетические особенности ганглиоглиом (главным образом анапластических) супратенториальной локализации у взрослых пациентов старше 18 лет.
В соответствии с последней классификацией ВОЗ ганглиоглиомы относятся к опухолям низкой (G1) или высокой (G3) степени злокачественности (ранее выделявшиеся G2 опухоли теперь исключены из классификации) [1]. Ганглиоглиомы (G1) - доброкачественные,
высокодифференцированные, медленно растущие нейроглиальные опухоли, состоящие из неопластических ганглионарных клеток в комбинации с неопластическими глиальными клетками. Их злокачественный эквивалент - анапластические ганглиоглиомы (G3) - нейроглиальные опухоли, которые состоят из опухолевых ганглионарных клеток и анапластического глиального компонента с высокой митотической активностью [1].
В литературе имеется мало описаний АГГ и их клинико-морфологических особенностей, ещё меньше публикаций по молекулярно-генетическим прогностическим и предиктивным маркерам для данных опухолей [2-4]. При этом большая часть из них посвящена пациентам детского возраста [5- 7]. Это обусловлено крайне редкой встречаемостью данных новообразований, особенно в популяции взрослых людей [8, 9]. По этой же причине отсутствуют клинические рекомендации по лечению пациентов с данной нозологией опухолей. Хирургические методы лечения АГГ достигли своего предела, в то же время нет единых стандартов лекарственной терапии. Дискутабелен вопрос об эффективности адъювантной лучевой терапии [10, 11] и адъювантной химиотерапии [12]. Комплексную терапию (ЛТ + ХТ), по данным литературы, пациенты получают лишь в половине случаев [8]. В то же время АГГ характеризуются низкими показателями выживаемости и высокой частотой рецидивирования [8, 10]. Всё это делает вопрос изучения ганглиоглиом особенно актуальным.
Цель исследования: выявить молекулярно-генетические и клинические особенности ганглиоглиом супратенториальной локализации у взрослых и их прогностическую и предиктивную роль.
Задачи исследования:
1. Определить уровень экспрессии генов TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-a, VEGF, TOP2A, C-kit, piII-тубулина и частоту мутаций в генах IDH1 и IDH2 в ганглиоглиоме и анапластической ганглиоглиоме;
2. Изучить влияние молекулярно-генетических и гистологических характеристик на общую и безрецидивную выживаемость больных с анапластической ганглиоглиомой;
3. Оценить роль степени циторедукции в общей и безрецидивной продолжительности жизни у больных с анапластической ганглиоглиомой;
4. Установить влияние лучевой и химиотерапии терапии в первой линии на период безрецидивной и общей выживаемости для анапластической ганглиоглиомы;
5. Установить влияние ответа опухоли на терапию первой линии на общую продолжительности жизни больных с анапластической ганглиоглиомой.
Практическое значение работы:
В проспективном исследовании изучены возможности комбинированной терапии АГГ, зависимость безрецидивной и общей продолжительности жизни от клинических характеристик, а также молекулярно-генетической и гистологической картины опухоли.
✅ Заключение
Основной тенденцией современной клинической онкологии является поиск молекулярно-генетических прогностических и предиктивных факторов, наличие или отсутствие которых может существенно влиять на тактику лечения онкологического заболевания и показатели выживаемости. Для ГГ и АГГ - редких опухолей ЦНС, состоящих из неопластических ганглионарных клеток и неопластических глиальных клеток - такие предикторы не выявлены. Только в небольшом количестве работ исследуется роль молекулярно-генетических альтераций, главным образом мутации BRAF V600E и преимущественно в детской популяции. Статус гена MGMT оценивался лишь в 3 исследованиях [2, 3, 42].
В нашем исследовании определялся уровень экспрессии следующих молекулярно-генетических маркеров в ГГ и АГГ: TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-a, VEGF, TOP2A, C-kit, piII-тубулин, а также мутаций в генах IDH1 и IDH2. При этом прогностическая значимость была выявлена только для генов IDH1 и IDH2: наличие мутации в гене IDH1 достоверно увеличивает медиану БРВ в 3 раза (156 vs 44 недели) и ОВ в 2 раза (271 vs 142 недели). В связи с этим, на наш взгляд, крайне важным является определение мутаций в генах IDH 1 и IDH2 в данной нозологии опухолей. В то же время в классификации ВОЗ (2016) указывается, что наличие мутации IDH 1 и IDH2 исключает диагноз «ганглиоглиома» и говорит в пользу диагноза «астроцитома». Однако, считаем, что это положение является дискутабельным. В нашей работе гистологическая принадлежность опухоли к ГГ и АГГ устанавливалась на основании позитивных ИГХ окрасок неопластических ганглионарных клеток антителами NSE и Syn, которые не характерны для астроцитом. Прогностическая и предиктивная роль гена MGMT требует дальнейшего изучения в данной категории опухолей. К сожалению, в нашем исследовании её выявить не удалось.
Из морфологических характеристик, оцениваемых в рамках нашей работы, прогностическая значимость была установлена для пролиферации сосудов и эндотелия: медиана БРВ при отсутствии пролиферации сосудов статистически значимо превысила таковую при наличии пролиферации сосудов почти что в 3 раза (156 vs 56 недель).
С безоговорочной статистической достоверностью на медиану БРВ оказало влияние проведение ЛТ в 1-й линии (+/- темозоламид) по сравнению с пациентами, которым ЛТ не проводилась (94 vs 58 недель). Для химиотерапии не удалось получить статистически значимое различие в показателях медианы БРВ, но, возможно, это связано с малой выборкой пациентов. Наилучшие показатели медианы БРВ были при лечении темозоламидом в 1-й линии по сравнению со схемой PCV (75,5 vs 46 недель).
Выявление клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей ГГ и АГГ даёт возможность персонифицировать лечение пациентов с данной нозологией опухолей, что позволит увеличить показатели медианы БРВ и ОВ в несколько раз по сравнению со стандартным подходом.
В нашем исследовании определялся уровень экспрессии следующих молекулярно-генетических маркеров в ГГ и АГГ: TP, MGMT, ERCC1, PDGFR-a, VEGF, TOP2A, C-kit, piII-тубулин, а также мутаций в генах IDH1 и IDH2. При этом прогностическая значимость была выявлена только для генов IDH1 и IDH2: наличие мутации в гене IDH1 достоверно увеличивает медиану БРВ в 3 раза (156 vs 44 недели) и ОВ в 2 раза (271 vs 142 недели). В связи с этим, на наш взгляд, крайне важным является определение мутаций в генах IDH 1 и IDH2 в данной нозологии опухолей. В то же время в классификации ВОЗ (2016) указывается, что наличие мутации IDH 1 и IDH2 исключает диагноз «ганглиоглиома» и говорит в пользу диагноза «астроцитома». Однако, считаем, что это положение является дискутабельным. В нашей работе гистологическая принадлежность опухоли к ГГ и АГГ устанавливалась на основании позитивных ИГХ окрасок неопластических ганглионарных клеток антителами NSE и Syn, которые не характерны для астроцитом. Прогностическая и предиктивная роль гена MGMT требует дальнейшего изучения в данной категории опухолей. К сожалению, в нашем исследовании её выявить не удалось.
Из морфологических характеристик, оцениваемых в рамках нашей работы, прогностическая значимость была установлена для пролиферации сосудов и эндотелия: медиана БРВ при отсутствии пролиферации сосудов статистически значимо превысила таковую при наличии пролиферации сосудов почти что в 3 раза (156 vs 56 недель).
С безоговорочной статистической достоверностью на медиану БРВ оказало влияние проведение ЛТ в 1-й линии (+/- темозоламид) по сравнению с пациентами, которым ЛТ не проводилась (94 vs 58 недель). Для химиотерапии не удалось получить статистически значимое различие в показателях медианы БРВ, но, возможно, это связано с малой выборкой пациентов. Наилучшие показатели медианы БРВ были при лечении темозоламидом в 1-й линии по сравнению со схемой PCV (75,5 vs 46 недель).
Выявление клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей ГГ и АГГ даёт возможность персонифицировать лечение пациентов с данной нозологией опухолей, что позволит увеличить показатели медианы БРВ и ОВ в несколько раз по сравнению со стандартным подходом.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.