Тема: Микро- и наночастицы на основе алифатических сложных полиэфиров для доставки противоопухолевых препаратов

В течение последних двух десятилетий наблюдается значительный интерес к разработке микро- и наночастиц как перспективных систем для доставки лекарственных веществ. Такие системы могут увеличивать биодоступность, растворимость и проницаемость многих сильнодействующих гидрофобных препаратов [1]. Способность контролируемо высвобождать фармакологически активные агенты в органах или тканях, в которых непосредственно необходимо проводить терапию, при оптимальных скоростях и концентрациях вызывает интерес к таким разработкам во многих областях медицины. Особое внимание привлечено к терапии онкологических заболеваний, где состояние пациента определяется не только успешным разрушением раковых клеток, но и способностью здоровых органов и клеток преодолеть токсичность системной химиотерапии. Системная внутривенная химиотерапия предполагает применение высоких доз цитостатических препаратов. При использовании данного подхода лекарство доставляется системой кровоснабжения как в опухолевые ткани, где оказывает свое прогнозируемое и непосредственное действие и дезактивирует патологический очаг, однако при этом большая часть препарата взаимодействует со здоровыми клетками. Поэтому, достаточно часто после нескольких курсов традиционной химиотерапии пациенты сталкиваются с побочными действиями цитостатиков, приводящими к отказу работы почек и печени. Разработка новых подходов к лечению онкологических заболеваний является актуальной и социально значимой задачей. Одной из лидирующих онкологических патологий (имея в виду высокий уровень заболеваемости и низкий уровень выживаемости) является рак яичников. В качестве альтернативного подхода для проведения химиотерапии при раке яичников предлагается возможность внутрибрюшинного введения полимерных частиц с инкапсулированным цитостатическим препаратом, так называемая интраперитонеальная химиотерапия. Аргументами для назначения локальной химиотерапии является меньшая токсичность для организма при сравнении с системной химиотерапией, проводимой внутривенно, а также характерная особенность рака яичников метастазировать по поверхности брюшины в пределах брюшной полости
Действуя в качестве контейнеров для цитостатического препарата, частицы защищают его от преждевременной дезактивации и контакта со здоровыми клетками, а также продлевают период его выведения из организма [2]. Контролируемое и пролонгированное высвобождение лекарства из частиц при оптимальной скорости и режиме дозирования позволяет: увеличивать локальную концентрацию цитостатика в раковых клетках и устранять необходимость в повторном вводе препарата. Контейнеры в условиях осуществления локальной химиотерапии являются источником для непрерывной подачи лекарства в непосредственной близости от патологического очага, что дает возможность увеличивать эффективность терапии и уменьшить побочные эффекты [3].
В настоящее время в качестве систем доставки лекарств, наибольший интерес вызывают частицы на основе биоразлагаемых полимеров, такие как полимерные сферы, мицеллы и полимеросомы. В качестве биоразлагаемых носителей для получения таких частиц наибольшей перспективностью обладают синтетические амфифильные сополимеры алифатических полиэфиров, таких как поли(молочная кислота) или поли(капролактон) с гидрофильными полимерами. Системы доставки лекарств на основе амфифильных сополимеров характеризуются высокой стабильностью в кровяном русле, биосовместимостью с органами и тканями, а также способностью разлагаться с образованием нетоксичных для организма продуктов. Также использование синтетических биоразлагаемых полимеров в качестве основы для частиц позволяет контролировать физико-химические свойства контейнеров, такие как: размер, свойства поверхности и скорость разложения полимерных носителей. Вариация природы полимера и его молекулярно­массовых характеристик дает возможность контроля скорости высвобождения лекарственных веществ.
Таким образом, целью данного исследования является: получение микро- и наночастиц на основе амфифильных блок-сополимеров поли(этиленгликоля) с молекулярной массой 5000 (ПЭГ-5000)с поли(молочной кислотой) ПЭГ-5000-б-ПМК и поликапролактоном ПЭГ-5000-б-ПКЛ, способных эффективно инкапсулировать и контролируемо высвобождать противоопухолевые препараты, а также сравнение полученных контейнеров с носителями на основе гомополимеров ПМК и ПКЛ, являющихся широко зарекомендованными себя стандартами в области биомедицины. В рамках данного исследования будет использован новый противоопухолевый препарат из группы алкилирующих соединений этилениминов — диоксадэт.
Достижение поставленной цели определило следующие задачи:
• получение амфифильных блок-сополимеров поли(капролактона) и поли(молочной кислоты) с метиловым эфиром поли(этиленгликоля) и их гомополимеров с различными молекулярными массами;
• анализ состава и молекулярно-массовых характеристик синтезированных полимеров с использованием методов ЯМР-спектроскопии и гель-проникающей хроматографии;
• разработка метода инкапсулирования лекарственного вещества - диоксадэта в полимерные контейнеры на основе алифатических сложных полиэфиров и получение микро- и наночастиц с заданными размерами методами одинарной эмульсии и наноосаждения;
• определение размера и дзета-потенциала полученных частиц с использованием методов динамического рассеяния света и анализа траектории частиц;
• изучение эффективности инкапсулирования и максимальной загрузки противоопухолевого препарата в частицы в зависимости от природы и молекулярной массы полимера, а также метода получения полимерных носителей.
Купить

ВЫВОДЫ
1. Исследовано влияние условий полимеризации с раскрытием цикла для получения биосовместимых амфифильных блок-сополимеров на основе поли(этиленгликоля) с молекулярной массой 5000 (ПЭГ-5000)с поли(молочной кислотой) ПЭГ-5000-б-ПМК и поликапролактоном ПЭГ-5000-б-ПКЛ, а также гомополимеров ПМК и ПКЛ на молекулярно-массовых характеристики полимерных носителей.
2. Впервые получены полимерные частицы с инкапсулированным цитостатическим препаратом - диоксадэтом на основе: ПЭГ-5000-б-ПМК, ПЭГ-5000-б-ПКЛ, а также гомополимеры ПМК и ПКЛ. Установлены тенденции формирования полимерных контейнеров, содержащих диоксадэт, полученных с использованием методов: одинарной эмульсии и наноосаждения.
3. Показано, что частицы, полученные методом наноосаждения, содержащие противоопухолевый препарат, имеют диаметр от 90 до 170 нм и характеризуются узким распределением по размерам.
4. Установлено, что контейнеры с цитостатическим препаратом, сформированные методом одинарной эмульсии, содержат частицы мелкой и крупной фракции. Диаметр полимерных контейнеров может варьироваться от 170 до 700 нм.
5. Изучена эффективность инкапсулирования и максимальная загрузка противоопухолевого препарата в полимерные частицы в зависимости от природы и молекулярно-массовых характеристик полимеров, а также от способа получения частиц.
6. Показано, что амфифильные блок-сополимеры ПЭГ-5000-б-ПМК и ПЭГ-5000-б-ПКЛ являются более перспективными носителями по сравнению с гомополимерами на основе ПМК и ПКЛ и характеризуются большими значениями эффективности инкапсулирования и загрузки лекарственного препарата. Максимальная загрузка препарата составляет 108 мкг/мг полимерных частиц, а эффективность инкапсулирования достигает 92 %.
Купить