Новый подход к получению оксадиазецинонов из N-замещённых аминоэтанолов и [1,4] оксазепинонов

Перечень условных обозначений 4
Введение 6
1. Обзор литературы 10
1.1 Методы получения ди(гетеро)ареноксазепинонов 10
1.1.1 Получение оксазепинонов путём формирования связи C(=O)-N 10
1.1.2 Получение оксазепинонов путём образования связи C-0 11
1.1.3 Получение оксазепинонов путём образования связей C-O и C(=O)-N 12
1.1.4 Получение оксазепинонов путём образования связей C-O и C-N-амид 12
1.1.5 Получение оксазепинонов путём формирования связей C(=O)-N и C-N-амид 14
1.1.6 Получение оксазепинонов путём формирования связей G(=O)-N и C-C(=O) 15
1.1.7 Получение оксазепинонов путём образования связей C(=O)-N, C-O и C-C(=O) 15
1.2 Методы гидролитического раскрытия имидазолинового фрагмента, конденсированного с циклической системой 16
1.2.1 Гидролитическое раскрытие в системах с циклами малого размера 16
1.2.2 Гидролитическое раскрытие в системах с циклами нормального размера 17
1.2.3 Гидролитическое раскрытие в системах с циклами среднего размера 20
1.2.4 Гидролитическое раскрытие в системах с макроциклами 21
1.3 Реакции трансамидирования 21
2. Обсуждение результатов 27
2.1 Получение оксазепинонов 27
2.2 Получение N-замещённых алифатических аминоспиртов 30
2.3 Формирование производных 1,4,7-оксадиазецинонов из оксазепинонов и N-замещенных аминоэтанолов по реакции HIRE 31
2.4 Формирование производных [1]окса[4,8]диазациклоундецинонов оксазепинонов и А-замещениях аминопропанолов по реакции HIRE 39
3. Экспериментальная часть 47
Выводы 65
Благодарности 66
Список цитированной литературы 67
Приложение 73
Купить

В последние годы среди ученых, занимающихся медицинской и фармацевтической химией, наметился значительный рост интереса к исследованиям в области методов получения и изучения свойств циклов среднего размера (далее ЦСР). Структуры, в основе которых находится ЦСР, имеют четко определенную конформацию, необходимую для связывания с целевыми рецепторами без значительных потерь в энтропии [1]. При этом для ЦСР характерна большая гибкость по сравнению с меньшими циклическими структурами, что дает возможность ЦСР изменять свою конформацию, позволяя более легко связываться с рецептором. Также в различных исследованиях показано, что ЦСР демонстрируют улучшенную биодоступность, повышенную проницаемость через мембраны клеток и большую метаболическую стабильность по сравнению с соответствующими линейными аналогами [2]. Множество биологически активных природных соединений также включают в свой состав ЦСР и макроциклические системы [3-9].
К примеру, в основе (+)-гелианана (выделен из морских губок и Spirastrella hartmani) и (-)-оватолида (выделен из листьев Bridelia ouata) лежат 8-ми членные кислородсодержащие циклы. (-)-Обтусенин (выделен из водорослей Laurencia obtusa) и разинилам (алкалоид, выделенный из растения Melodinus australis) в своей структуре имеют 9-ти членные ЦСР, а цефалоспоролид G (выделен из морских грибов Cephalosporium aphidicola) - 10-ти членный лактон. Каркас (-)-пиренофорина (выделен из грибов Pyrenophora avenae) состоит из 16-ти членной макроциклической системы (рис. 1).
Рисунок 1. Примеры природных ЦСР и макроциклов
Также на сегодняшний день известен ряд синтетических и природных ЦСР и макроциклов с выявленной биологической активностью, часть из которых нашли применение в лечебной практике [10,11]. В частности, сульфонамидное производное 1,4-диазоцина H-0106 является ингибитором Rho-киназы [12], декурсивин - природный алкалоид с антималярийной активностью [13], курзихалкон обладает противораковой активностью [14], азитромицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия [15] (рис. 2).
Рисунок 2. Примеры природных и синтетических ЦСР и макроциклов с известной биоактивностью
В этой связи исследования, направленные на создание новых методов синтеза ЦСР с использованием в качестве прекурсоров доступных соединений, представляют высокий интерес.
В нашей научной группе были разработаны два удобных подхода к получению 10-ти членных ЦСР, производных ди(гетеро)арен[^д][1,4,7]диазецинонов, в основе которых лежала реакция раскрытия гидратированного имидазолинового фрагмента (далее HIRE - Hydrated Imidazoline Ring Expansion) в конденсированных системах (схема 1)[16-18].
Схема 1
Целью настоящей магистерской диссертации является разработка альтернативного подхода к формированию ЦСР, заключающегося в использовании в качестве прекурсоров N-замещённых аминоэтанолов и [1,4]оксазепинонов. Стоит отметить, что на сегодняшний день в литературе имеется крайне скудное количество сведений о методах синтеза и свойствах молекулярных систем, содержащих азециновый фрагмент. Однако подобные структуры вызывают высокий интерес у исследователей, в связи с их способностью связываться с ионами переходных металлов [19-20], в результате чего данные соединения нашли применение в качестве миметиков металлоферментов, катализирующих окислительно-восстановительные процессы [21-22], окислительных катализаторов для органических превращений [23­24], а также гидролитических агентов для неокислительного расщепления ДНК [25­26] и РНК [27-28].
Достижение поставленной цели включает в себя решение ряда задач (схема 2):
1. Осуществить синтез ряда ди(гетеро)ареноксазепинонов с широкой вариацией заместителей на молекулярной периферии;
2. Разработать методику синтеза оксазепинов, конденсированных с кватернизированным имидазолиновым фрагментом;
3. Исследовать влияние заместителей на молекулярной периферии тетрациклических систем на направление раскрытия имидазолинового фрагмента, конденсированного с оксазепиновой системой.
Схема 2.
Купить