Введение 3
1. Обзор литературы 5
2. Обсуждение результатов 45
3. Экспериментальная часть 78
Выводы 99
Благодарности 100
Список цитированной литературы 101
Приложения 113
Модификация активных компонентов лекарственных препаратов полиэтиленгликолевыми фрагментами используется для улучшения их фармакодинамических и фармакокинетических свойств. Привитие полиэтиленгликоля к активному веществу замедляет выведение препарата из организма человека, предохраняет его от связывания с антителами и от расщепления протеолитическими ферментами, увеличивает растворимость препарата в воде, а также обеспечивает его пассивное накопление в опухолевых тканях. Наблюдаемый положительный эффект от конъюгации лекарственных препаратов с полиэтиленгликолем делает целесообразным расширение библиотеки реагентов, обеспечивающих введение фрагмента полиэтиленгликоля в структуру молекулы.
Пятичленные азотистые гетероциклы: пирролидины, оксазолидины,
имидазолидины и тиазолидины демонстрируют широкий спектр противоопухолевой, противовирусной, противомикробной, противоэпилептической, антиокислительной и иммуномодулирующей активности. Все эти классы соединений могут быть получены по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с использованием азиридинов в качестве ключевого синтетического блока. Преимуществом использования азиридинов для синтеза данных соединений является возможность реализации стереоселективной реакционной последовательности, включающей электроциклическое раскрытие азиридинового цикла в азометин-илиды и их последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение по кратным связям диполярофилов, что суммарно приводит к стереоспецифичной реакции образования транс-циклоаддуктов из цис-азиридинов и цис-циклоаддуктов из транс-азиридинов.
В соответствии с этим, ПЭГилирование диастереоизомерно чистых цис- и транс-2,3-дизамещенных азиридинов представляется перспективным подходом к созданию новых мультифункциональных агентов, обеспечивающих привитие фрагмента полиэтиленгликоля одновременно с построением целевого пятичленного азотистого гетероцикла в стереоконтролируемом режиме. Оценить перспективность данного подхода предстояло в настоящей работе. Таким образом, цель данной работы состоит в изучении синтетического потенциала ПЭГилированных азиридинов для получения ПЭГ-содержащих пятичленных азотистых гетероциклов.
В литературном обзоре работы рассмотрено влияние ПЭГилирования на фармакологические свойства лекарственных препаратов, кратко обсуждены основные направления применения в медицине пятичленных азотистых гетероциклов, а также приведены примеры известных ПЭГилированных пирролидинов, имидазолидинов, оксазолидинов и тиазолидинов. Отдельные термины, используемые в работе, поясняются в Глоссарии (приложение А).
Основные результаты работы сформулированы в разделе «Выводы», а их обоснование может быть найдено в разделе «Обсуждение результатов», где приведено доказательство строения синтезированных соединений, сопоставляются различные синтетические подходы и обсуждаются механистические аспекты реакций.
Методики синтезов и характеризация соединений приведены в разделе «Экспериментальная часть», а графическая репрезентация спектральных данных избранных соединений может быть найдена в приложении Б.
Содержание работы частично опубликовано в виде статей в журналах Известия Академии Наук, Серия Физическая (2017, 12, 1576-1580) и Organic&Biomolecular Chemistry (2019, 17, 9864-9873).
1. ПЭГ-модифицированный диэтил-азиридин-2,3-дикарбоксилат может
использоваться в качестве синтетического блока для стереонаправленного синтеза с высокими (75-90%) выходами ПЭГ-содержащих пирроло[3,4-с]пирролов, оксазолидинов, имидазолидинов и тиазолидинов, а также
фуллереноконденсированных пирролидинов.
2. Привитие полиэтиленгликоля к азиридиновому синтетическому блоку может быть осуществлено с высоким выходом по реакции фторид-промотируемого медь- катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения ПЭГ-азидов к ТМС- защищенным ацетилен-функционализированным азиридинам.
3. Селективную переэтерификацию диалкил-азиридин-2,3-дикарбоксилатов с сохранением чувствительного к кислотам азиридинового фрагмента можно осуществить при использовании ацетата магния в качестве мягкого электрофильного агента, активирующего карбонильную группу. Реакция позволяет вводить также этиленгликолевые фрагменты, но требует использования избытка спирта, по причине чего не представляется перспективной для привития ПЭГ -фрагментов.
4. Привитие ПЭГ-модифицированного азиридина к С=С, С=О, C=N и C=S диполярофилам протекает в разных условиях. С наиболее активными С=С диполярофилами, фуллереном Сб0 и малеимидом, ПЭГ-модифицированные фуллеропирролидины и пирроло[3,4-с]пирролы образуются с хорошими выходами при проведении реакции в растворе при 100 °С с 2.5-кратным избытком диполярофила, тогда как менее активные С=О, C=N и C=S диполярофилы требуют проведения реакции в расплаве при 120 °С (С=О и С=Х) или 150 °С ^=S) с 10-кратным избытком диполярофила для подавления побочной реакции «димеризации» азиридина.
5. Привитие ПЭГ-550 существенно повышает гидрофильность субстрата, что наблюдалось на примере ПЭГ-модифицированных диалкил пирролофуллерен-2',5'- дикарбоксилатов, растворимость которых в воде составила 20 рМ.
Благодарности
Работа выполнена с использованием оборудования образовательных и научных ресурсных центров СПбГУ: «Магнитно-резонансные методы исследования», «Методы анализа состава вещества» и «Рентгенодифракционные методы исследования». Автор благодарен сотрудникам ресурсных центров за помощь, оказанную при выполнении работы.
Автор выражает благодарность Зорину Ивану Михайловичу за регистрацию АСМ-изображений и Коржикову-Влаху Виктору Александровичу за измерение размеров частиц методом динамического рассеяния света.
Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю Коневу Александру Сергеевичу за консультации в ходе создания настоящей работы.
