📄Работа №127115
Тема: Циклизация Рихтера в ряду виц-алкинилированных 3-аминопиридинов
Тип работы
Бакалаврская работа
Предмет
химия
Объем:
57 листов
Год:
2023
Просмотров:
64
4275
руб.
🛒 Купить работу
Не подходит эта работа?
Закажите новую по вашим требованиям
Узнать цену на написание
Закажите новую по вашим требованиям
Представленный материал является образцом учебного исследования, примером структуры и содержания учебного исследования по заявленной теме. Размещён исключительно в информационных и ознакомительных целях.
Workspay.ru оказывает информационные услуги по сбору, обработке и структурированию материалов в соответствии с требованиями заказчика.
Размещение материала не означает публикацию произведения впервые и не предполагает передачу исключительных авторских прав третьим лицам.
Материал не предназначен для дословной сдачи в образовательные организации и требует самостоятельной переработки с соблюдением законодательства Российской Федерации об авторском праве и принципов академической добросовестности.
Авторские права на исходные материалы принадлежат их законным правообладателям. В случае возникновения вопросов, связанных с размещённым материалом, просим направить обращение через форму обратной связи.
Настоящий учебно-методический информационный материал размещён в ознакомительных и исследовательских целях и представляет собой пример учебного исследования. Не является готовым научным трудом и требует самостоятельной переработки.
📋 Содержание
Введение 3
1. Литературный обзор 5
1.1 Методы получения пиразоло[4,3-^]пиридинового цикла 5
1.1.1. Аннелирование с образованием пиридинового фрагмента 5
1.1.2. Аннелирование с образованием пиразольного фрагмента 12
1.1.3. Сужение цикла 14
1.2 Циклизация Рихтера 14
2. Обсуждение результатов 17
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 33
3.1. Синтез галогенпроизводных 3-аминопиридина 33
3.1.1. Галогенирование 3-аминопиридина с использованием бромата и
йодата калия 33
3.1.2. Галогенирование 3-аминопиридина с использованием
галогенсукцинимидов. Х 34
3.1.3. Галогенирование 3-аминопиридина с получением 3-амино-2,6-
дигалогенпиридина 35
3.1.4. Йодирование 3-амино-6-бромпиридина 36
3.2 Получение 3,4,5-триметоксифенилацетилена в три стадии из 5-иод-1,2,3-
триметоксибензола 36
3.2.1 Синтез 5-иод-1,2,3-триметоксибензола из 3,4,5-триметоксианилина[61]
36
3.2.2 Синтез Триметил((3,4,5-триметоксифенил)этинил)силана[62] 37
3.2.3. Синтез 3,4,5-триметоксифенилацетилена[63] 38
3.3. Реакция Соногаширы-Хагихары с галогенпроизводными
3-аминопиридина 39
3.4 Получение триазенов из галогенпроизводных 3-аминопиридина 41
3.5 Реакция Соногаширы-Хагихары с галогенпроизвоными триазенов 43
3.6.1. Диазотирование 3-амино-2,6-ди(фенилэтинил)пиридина 45
3.6.2. Циклизация триазена 47
3.6.3 Диазотирование 3-амино-2,6-ди(фенилэтинл)пиридина в среде уксусной и бромоводородной кислот 48
Список используемой литературы 49
1. Литературный обзор 5
1.1 Методы получения пиразоло[4,3-^]пиридинового цикла 5
1.1.1. Аннелирование с образованием пиридинового фрагмента 5
1.1.2. Аннелирование с образованием пиразольного фрагмента 12
1.1.3. Сужение цикла 14
1.2 Циклизация Рихтера 14
2. Обсуждение результатов 17
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 33
3.1. Синтез галогенпроизводных 3-аминопиридина 33
3.1.1. Галогенирование 3-аминопиридина с использованием бромата и
йодата калия 33
3.1.2. Галогенирование 3-аминопиридина с использованием
галогенсукцинимидов. Х 34
3.1.3. Галогенирование 3-аминопиридина с получением 3-амино-2,6-
дигалогенпиридина 35
3.1.4. Йодирование 3-амино-6-бромпиридина 36
3.2 Получение 3,4,5-триметоксифенилацетилена в три стадии из 5-иод-1,2,3-
триметоксибензола 36
3.2.1 Синтез 5-иод-1,2,3-триметоксибензола из 3,4,5-триметоксианилина[61]
36
3.2.2 Синтез Триметил((3,4,5-триметоксифенил)этинил)силана[62] 37
3.2.3. Синтез 3,4,5-триметоксифенилацетилена[63] 38
3.3. Реакция Соногаширы-Хагихары с галогенпроизводными
3-аминопиридина 39
3.4 Получение триазенов из галогенпроизводных 3-аминопиридина 41
3.5 Реакция Соногаширы-Хагихары с галогенпроизвоными триазенов 43
3.6.1. Диазотирование 3-амино-2,6-ди(фенилэтинил)пиридина 45
3.6.2. Циклизация триазена 47
3.6.3 Диазотирование 3-амино-2,6-ди(фенилэтинл)пиридина в среде уксусной и бромоводородной кислот 48
Список используемой литературы 49
📖 Введение
Препараты, действующие на тубулин, давно известны как эффективные лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний, механизм действия которых базируется на дестабилизации микротрубочек. Они представляют собой внутриклеточные структуры, состоящие из гетеродимеров а- и 0-тубулина и входят в состав цитоскелета. В результате их дестабилизации происходит апоптотическая гибель клеток [1]. Природные соединения - колхицин, эпотилон, винбластин и комбретастатин А-4 (СА4) - воздействуют на микротрубочки, нарушая процессы полимеризации, а также деполимеризации тубулина, что приводит к нарушению митотического деления клеток [2]. Кроме предотвращения полимеризации микротрубочек у СА-4 есть возможность воздействия на сосудистую сеть опухоли за счет избирательного отключения кровотока при разрушении VE-кадгерина, путем взаимодействия с низкими и нетоксичными дозами нейтрализующих моноклональных антител к VE- кадгерину, что блокирует сборку новых сосудов, тем самым ингибируя рост опухоли. [3] Несмотря на низкую молекулярную массу и простоту молекулярной структуры, СА-4 является одним из самых мощных ингибиторов полимеризации тубулина известных на сегодняшний день. Простая структура, состоящая только из двух ароматических колец, связанных двойной связью в ^де-конфигурации, дает большое поле для модификации для получения различных аналогов.
Первый недостаток был устранен с помощью синтеза более растворимых пролекарств, путем модификации гидроксильной группы в кольце B. Были получены такие аналоги как натриевая соль фосфбретабулина (CA4P) [5] , омбрабулин (AVE8062), ранее известный как AC-7700, в настоящее время выпускаемый французской фармацевтической компанией Sanofi-Aventis [6] а также борилированное производное комбретастатина D (Рисунок 1). [7]. Данные вещества показали схожую
цитотоксичность с молекулой комбрестатина А-4. Проблема изомерии СА-4 была решена путем замены двойной связи этиленового мостика C на гетероциклы [8] такие как пиразол [9], оксазол[9], фуразан [10], 2,3-дегидротиофен[11], диарилоксазолоны[12], либо заменой на различные мостики с гетероатомами или большим количеством атомов с фиксацией циклов A и B по одну сторону относительно связывающего их мостика C [13, 14] , а также добавлением к нему разнообразных заместителей [15]. Одним из предложенных решений явилась замена этиленового фрагмента кетогруппой, сопряженной с дополнительным гетероциклическим фрагментом. Примером является синтетический аналог комбретастатина А-4 6-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензоил)-1Н-индол [16,17] , который был разработан в 2003 году и проявил высокую активность в отношении ксенотрансплантата карциномы желудка MKN-45, рака шейки матки человека KB и P-gp170/MDR- сверхэкспрессирующих KB-VIN10 клеток (Рисунок 1, BPROL075). Дальнейшие разработки привели к получению гетероаналога BPROL075 - 3-(3,4,5- триметоксибензоил)-6-метокси-1Я-индазола [18] (Рис. 1, соединение E), который показал улучшенную метаболическую стабильность, растворимость и пероральную биодоступность в сравнении с BPROL075. Конечной стадией синтеза данного гетероаналога комбретастатина А4 является реакция Рихтера. [19]
Разработка и модификация различных подходов конструирования сложных конденсированных гетероциклических систем, входящих в состав биологически активных молекул, на сегодняшний день - одно из ключевых направлений в органическом синтезе. Реакция Рихтера, которая представляет собой циклизацию «//-этинилфункционализированных солей арендиазония, исследуется по сей день. Данная реакция может идти по двум альтернативным направлениям - классическая 6-endo-dig с образованием шестичленного цикла и 5-exo-dig циклизация с образованием пятичленного цикла. Интерес представляет возможность управления циклизацией, направляя ее на замыкание 5- или 6¬членного цикла. Стоит отметить, что данная реакция, в основном, исследовалась на карбоциклических производных с различными алкинильными заместителями в «////-положении по отношению к аминогруппе (или триазеновой). Примеры же циклизации Рихтера в ряду гетероциклических соединений ограничиваются пиразольным циклом. В этой связи, мы решили расширить перечень гетероциклицеских соединений и исследовать возможность протекания реакции Рихтера для производных пиридина.
Первый недостаток был устранен с помощью синтеза более растворимых пролекарств, путем модификации гидроксильной группы в кольце B. Были получены такие аналоги как натриевая соль фосфбретабулина (CA4P) [5] , омбрабулин (AVE8062), ранее известный как AC-7700, в настоящее время выпускаемый французской фармацевтической компанией Sanofi-Aventis [6] а также борилированное производное комбретастатина D (Рисунок 1). [7]. Данные вещества показали схожую
цитотоксичность с молекулой комбрестатина А-4. Проблема изомерии СА-4 была решена путем замены двойной связи этиленового мостика C на гетероциклы [8] такие как пиразол [9], оксазол[9], фуразан [10], 2,3-дегидротиофен[11], диарилоксазолоны[12], либо заменой на различные мостики с гетероатомами или большим количеством атомов с фиксацией циклов A и B по одну сторону относительно связывающего их мостика C [13, 14] , а также добавлением к нему разнообразных заместителей [15]. Одним из предложенных решений явилась замена этиленового фрагмента кетогруппой, сопряженной с дополнительным гетероциклическим фрагментом. Примером является синтетический аналог комбретастатина А-4 6-метокси-3-(3,4,5-триметоксибензоил)-1Н-индол [16,17] , который был разработан в 2003 году и проявил высокую активность в отношении ксенотрансплантата карциномы желудка MKN-45, рака шейки матки человека KB и P-gp170/MDR- сверхэкспрессирующих KB-VIN10 клеток (Рисунок 1, BPROL075). Дальнейшие разработки привели к получению гетероаналога BPROL075 - 3-(3,4,5- триметоксибензоил)-6-метокси-1Я-индазола [18] (Рис. 1, соединение E), который показал улучшенную метаболическую стабильность, растворимость и пероральную биодоступность в сравнении с BPROL075. Конечной стадией синтеза данного гетероаналога комбретастатина А4 является реакция Рихтера. [19]
Разработка и модификация различных подходов конструирования сложных конденсированных гетероциклических систем, входящих в состав биологически активных молекул, на сегодняшний день - одно из ключевых направлений в органическом синтезе. Реакция Рихтера, которая представляет собой циклизацию «//-этинилфункционализированных солей арендиазония, исследуется по сей день. Данная реакция может идти по двум альтернативным направлениям - классическая 6-endo-dig с образованием шестичленного цикла и 5-exo-dig циклизация с образованием пятичленного цикла. Интерес представляет возможность управления циклизацией, направляя ее на замыкание 5- или 6¬членного цикла. Стоит отметить, что данная реакция, в основном, исследовалась на карбоциклических производных с различными алкинильными заместителями в «////-положении по отношению к аминогруппе (или триазеновой). Примеры же циклизации Рихтера в ряду гетероциклических соединений ограничиваются пиразольным циклом. В этой связи, мы решили расширить перечень гетероциклицеских соединений и исследовать возможность протекания реакции Рихтера для производных пиридина.
ИЛИ
Поиск аналога
📕 Список литературы
🛒 Оформить заказ
⚡ Работу высылаем в течении 5 минут после оплаты.