Помощь студентам в учебе
Оценка экспрессии ароматазы в эндометриоидных гетеротопиях и эндометрии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом
|
Введение
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8
1.1 Классификация эндометриоза 8
1.2 Основные патогенетические теории развития эндометриоза 9
1.2.1 Теории in situ 10
1.2.2 Трансплантационные теории 11
1.3 Роль эстрогена в развитии эндометриоза 12
1.4 Роль ароматазы в развитии эндометриоза 14
1.5 Ингибиторы ароматазы в лечении эндометриоза 17
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 20
2.1 Материалы исследования 20
2.2 Методы исследования 21
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 23
3.1 Общая клиническая характеристика исследуемых групп 23
3.2 Результаты исследования экспрессии ароматазы в эндометрии и
эндометриоидных гетеротопиях пациенток основной группы и группы сравнения 27
3.3 Характеристика группы женщин с НГЭ и повышенной степенью экспрессии ароматазы 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 32
ВЫВОДЫ 33
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 34
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8
1.1 Классификация эндометриоза 8
1.2 Основные патогенетические теории развития эндометриоза 9
1.2.1 Теории in situ 10
1.2.2 Трансплантационные теории 11
1.3 Роль эстрогена в развитии эндометриоза 12
1.4 Роль ароматазы в развитии эндометриоза 14
1.5 Ингибиторы ароматазы в лечении эндометриоза 17
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 20
2.1 Материалы исследования 20
2.2 Методы исследования 21
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 23
3.1 Общая клиническая характеристика исследуемых групп 23
3.2 Результаты исследования экспрессии ароматазы в эндометрии и
эндометриоидных гетеротопиях пациенток основной группы и группы сравнения 27
3.3 Характеристика группы женщин с НГЭ и повышенной степенью экспрессии ароматазы 29
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 32
ВЫВОДЫ 33
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 34
Актуальность. Эндометриоз классически определяется как заболевание, характеризующееся наличием эндометриальных желез и стромы в эктопических местах, прежде всего в тазовой брюшине, яичниках и ректовагинальной перегородке [1].
Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но оценки варьируются от 2% до 10% среди женского населения в целом, до 50% среди бесплодных женщин и свыше 33% у женщин с хронической тазовой болью [2]. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения за 2023 год, этим заболеванием страдают около 190 миллионов женщин в возрасте от 15 до 49 лет [3]. В связи с тем, что эндометриоз может протекать бессимптомно, его истинную распространенность оценить затруднительно. Эндометриоз недостаточно диагностируется и связан со средней латентностью 6,7 лет от появления симптомов до окончательного диагноза, отчасти из-за необходимости хирургической диагностики. Эндометриоз может существенно ухудшать качество жизни для некоторых пациенток, так как с эндометриозом ассоциированы такие синдромы, как дисменорея, диспареуния, хронические тазовые боли, а также бесплодие [4].
До сих пор окончательно не установлены причины развития и механизмы патогенеза эндометриоза. Растущий объем научных данных подтверждает мультифакторную природу заболевания, развивающегося в результате комбинирования гормональных, иммунологических, генетических, эпигенетических и экологических факторов у заболевших женщин.
Среди многочисленных концепций развития генитального эндометриоза самой популярной теорией является предложенная J. Sampson в 1927 году [5] теория ретроградного излития менструальной крови через фаллопиевы трубы в полость малого таза, дальнейшее распространение клеток эндометрия в тазовую брюшину, яичники, мочевой пузырь и даже диафрагму. Такой заброс встречается примерно у 80% женщин с проходимыми маточными трубами, но заболевание возникает лишь у некоторых пациенток [6].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндометриоз - не просто транслоцированный нормальный эндометрий. При сравнении эктопического и эутопического эндометрия найдено множество различий в гормональных рецепторах, морфологических и гистологических отличий. Все эти изменения требуют понимания механизмов трансформации любой нормальной эндометриальной клетки в эндометриоз. Исследования на тему гормональных различий включают анализ роли эстрогена и эстрогеновых рецепторов (ER), эстроген-зависимых физиологических и молекулярных изменений [7], локальных уровней эстрогена, роли эстрогена в макрофагально-нервном взаимодействие [8], влияние токсикантов окружающей среды на передачу сигналов эстрогена [9] и внутриклеточное производство эстрогена, связанное с активностью ароматазы.
Значительную роль в развитии эндометриоза играет внутриклеточная продукция эстрогена. Ароматаза Р450 катализирует превращение андрогенов в эстрогены и физиологически экспрессируется в различных тканях человека, включая яичники и жировую ткань, но не в эндометрии [10].
Ароматаза не экспрессируется в нормальном эндометрии здоровых женщин. У женщин с эндометриозом этот фермент был обнаружен как в эндометриоидной ткани, так и в эутопическом эндометрии. Экспрессия ароматазы и, следовательно, локальная продукция эстрогенов в эндометрии пациенток могут способствовать имплантации и пролиферации этих клеток на поверхности брюшины. Неясно, является ли экспрессия ароматазы в тканях эндометрия больных эндометриозом пациенток неотъемлемым свойством этих клеток или результатом процесса болезни [11].
Доказательством важности активности ароматазы в патофизиологии эндометриоза является успешное подавление уровня эстрадиола аналогами гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) или индуцированной хирургической менопаузой. Купирование тазовой боли агонистами ГнРГ обычно успешно в процессе или сразу после курса лечения, в то же время болевой синдром рецидивирует более, чем в 75% случаев [12]. Одной из причин возобновления болей является присутствие эстрогенов в жировой ткани, коже, эндометриоидных очагах. Следовательно, блокада ароматазной активности в экстраовариальных местах ингибиторами ароматазы может приводить к ремиссии продолжительное время у определенного количества пациентов.
Цель исследования - оценить уровень экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности гинекологического анамнеза у исследуемых пациенток.
2. Определить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у пациенток с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ, в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ ПЦР методом.
3. Оценить особенности клинических проявлений заболевания в группах с пониженной и повышенной экспрессией ароматазы у пациенток с эндометриозом.
4. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у женщин с НГЭ и у женщин с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ.
5. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у женщин с НГЭ.
6. Изучить зависимость уровня экспрессии ароматазы от фазы менструального цикла, в который производился забор исследуемого материала.
Практическая значимость. Эндометриоз — доброкачественное эстрогензависимое гинекологическое заболевание; однако в силу хронического характера и тесной связи с постоянными эпизодами овуляции, менструации и циклами стероидных гормонов, эндометриоз может снизить качество жизни из-за сильной боли, усталости, депрессии, тревожного расстройства и бесплодия. Это представляет собой важную медицинскую, социальную и экономическую проблему и указывает на необходимость индивидуального подхода к его лечению. Эндометриоз требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозного лечения и избегания повторных хирургических вмешательств. Так как активность ароматазы служит одним из определяющих факторов в развитии эндометриоза, она может быть рассмотрена как мишень для таргетной терапии заболевания.
Точная распространенность эндометриоза неизвестна, но оценки варьируются от 2% до 10% среди женского населения в целом, до 50% среди бесплодных женщин и свыше 33% у женщин с хронической тазовой болью [2]. Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения за 2023 год, этим заболеванием страдают около 190 миллионов женщин в возрасте от 15 до 49 лет [3]. В связи с тем, что эндометриоз может протекать бессимптомно, его истинную распространенность оценить затруднительно. Эндометриоз недостаточно диагностируется и связан со средней латентностью 6,7 лет от появления симптомов до окончательного диагноза, отчасти из-за необходимости хирургической диагностики. Эндометриоз может существенно ухудшать качество жизни для некоторых пациенток, так как с эндометриозом ассоциированы такие синдромы, как дисменорея, диспареуния, хронические тазовые боли, а также бесплодие [4].
До сих пор окончательно не установлены причины развития и механизмы патогенеза эндометриоза. Растущий объем научных данных подтверждает мультифакторную природу заболевания, развивающегося в результате комбинирования гормональных, иммунологических, генетических, эпигенетических и экологических факторов у заболевших женщин.
Среди многочисленных концепций развития генитального эндометриоза самой популярной теорией является предложенная J. Sampson в 1927 году [5] теория ретроградного излития менструальной крови через фаллопиевы трубы в полость малого таза, дальнейшее распространение клеток эндометрия в тазовую брюшину, яичники, мочевой пузырь и даже диафрагму. Такой заброс встречается примерно у 80% женщин с проходимыми маточными трубами, но заболевание возникает лишь у некоторых пациенток [6].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эндометриоз - не просто транслоцированный нормальный эндометрий. При сравнении эктопического и эутопического эндометрия найдено множество различий в гормональных рецепторах, морфологических и гистологических отличий. Все эти изменения требуют понимания механизмов трансформации любой нормальной эндометриальной клетки в эндометриоз. Исследования на тему гормональных различий включают анализ роли эстрогена и эстрогеновых рецепторов (ER), эстроген-зависимых физиологических и молекулярных изменений [7], локальных уровней эстрогена, роли эстрогена в макрофагально-нервном взаимодействие [8], влияние токсикантов окружающей среды на передачу сигналов эстрогена [9] и внутриклеточное производство эстрогена, связанное с активностью ароматазы.
Значительную роль в развитии эндометриоза играет внутриклеточная продукция эстрогена. Ароматаза Р450 катализирует превращение андрогенов в эстрогены и физиологически экспрессируется в различных тканях человека, включая яичники и жировую ткань, но не в эндометрии [10].
Ароматаза не экспрессируется в нормальном эндометрии здоровых женщин. У женщин с эндометриозом этот фермент был обнаружен как в эндометриоидной ткани, так и в эутопическом эндометрии. Экспрессия ароматазы и, следовательно, локальная продукция эстрогенов в эндометрии пациенток могут способствовать имплантации и пролиферации этих клеток на поверхности брюшины. Неясно, является ли экспрессия ароматазы в тканях эндометрия больных эндометриозом пациенток неотъемлемым свойством этих клеток или результатом процесса болезни [11].
Доказательством важности активности ароматазы в патофизиологии эндометриоза является успешное подавление уровня эстрадиола аналогами гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) или индуцированной хирургической менопаузой. Купирование тазовой боли агонистами ГнРГ обычно успешно в процессе или сразу после курса лечения, в то же время болевой синдром рецидивирует более, чем в 75% случаев [12]. Одной из причин возобновления болей является присутствие эстрогенов в жировой ткани, коже, эндометриоидных очагах. Следовательно, блокада ароматазной активности в экстраовариальных местах ингибиторами ароматазы может приводить к ремиссии продолжительное время у определенного количества пациентов.
Цель исследования - оценить уровень экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности гинекологического анамнеза у исследуемых пациенток.
2. Определить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у пациенток с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ, в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у пациенток с НГЭ ПЦР методом.
3. Оценить особенности клинических проявлений заболевания в группах с пониженной и повышенной экспрессией ароматазы у пациенток с эндометриозом.
4. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии у женщин с НГЭ и у женщин с миомой матки, СПЯ и ВЗОМТ.
5. Сравнить показатели экспрессии ароматазы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях у женщин с НГЭ.
6. Изучить зависимость уровня экспрессии ароматазы от фазы менструального цикла, в который производился забор исследуемого материала.
Практическая значимость. Эндометриоз — доброкачественное эстрогензависимое гинекологическое заболевание; однако в силу хронического характера и тесной связи с постоянными эпизодами овуляции, менструации и циклами стероидных гормонов, эндометриоз может снизить качество жизни из-за сильной боли, усталости, депрессии, тревожного расстройства и бесплодия. Это представляет собой важную медицинскую, социальную и экономическую проблему и указывает на необходимость индивидуального подхода к его лечению. Эндометриоз требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозного лечения и избегания повторных хирургических вмешательств. Так как активность ароматазы служит одним из определяющих факторов в развитии эндометриоза, она может быть рассмотрена как мишень для таргетной терапии заболевания.
Наружный генитальный эндометриоз является одним из самых значимых заболеваний в гинекологии и репродуктологии, так как влияет на качество жизни женщин. Эндометриоз - хроническое заболевание, симптомами которого являются сильная боль во время менструации, полового акта, дефекации или мочеиспускания, хроническая тазовая боль, бесплодие, вздутие живота, тошнота, повышенная утомляемость, а иногда также депрессия и тревожное расстройство.
Эндометриоз имеет множество патогенетических механизмов, способствующих развитию и прогрессированию заболевания, поэтому подбор правильной тактики лечения чрезвычайно важен. В литературе описаны различные исследования по поводу медикаментозного и хирургического лечения эндометриоза, однако до сих остается спорным выбор метода медикаментозного лечения, влияния препаратов на восстановление фертильности и улучшения прогноза заболевания.
Данные, полученные в ходе нашего исследования, демонстрируют, что немаловажную роль в развитии эндометриоза играет локальная продукция эстрогенов из андрогенов за счет фермента ароматазы семейства цитохром P450. Таким образом, ароматаза может быть рассмотрена в качестве мишени для таргетного лечения эндометриоза при помощи ингибиторов ароматазы у женщин, непосредственно имеющих высокую степень экспрессии ароматазы.
Эндометриоз имеет множество патогенетических механизмов, способствующих развитию и прогрессированию заболевания, поэтому подбор правильной тактики лечения чрезвычайно важен. В литературе описаны различные исследования по поводу медикаментозного и хирургического лечения эндометриоза, однако до сих остается спорным выбор метода медикаментозного лечения, влияния препаратов на восстановление фертильности и улучшения прогноза заболевания.
Данные, полученные в ходе нашего исследования, демонстрируют, что немаловажную роль в развитии эндометриоза играет локальная продукция эстрогенов из андрогенов за счет фермента ароматазы семейства цитохром P450. Таким образом, ароматаза может быть рассмотрена в качестве мишени для таргетного лечения эндометриоза при помощи ингибиторов ароматазы у женщин, непосредственно имеющих высокую степень экспрессии ароматазы.