Перечень условных обозначений и символов 3
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 8
1. Как выделяют фенотипы и большие успехи в этой области 8
2. Фенотипы СД2, полученные в результате кластерного анализа, и их
характеристики 10
3. Другие существующие системы фенотипов 13
4. Исследование результатов индивидуализированного подхода к лечению
пациентов при различных фенотипах СД2 14
5. На каком этапе своего развития находится концепция фенотипов СД2 15
Глава 2. Материалы и методы 17
Глава 3. Результаты 24
Заключение 38
Выводы 40
Список литературы 42
Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет серьезную проблему для здоровья большой и при этом быстро растущей части мирового населения. Эпидемия ожирения и увеличение средней продолжительности жизни привели к тому, что распространенность СД2 неуклонно растет. По оценкам на 2021 год, глобальная распространенность сахарного диабета (СД) составила 536.6 млн человек, а к 2045 году это число увеличится до 783.2 млн. [1] Почти треть больных СД имеет сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. [2] Несмотря на современные достижения в области медикаментозного лечения СД, у значительной части больных развиваются тяжелые и угрожающие жизни осложнения (со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, гипогликемия и др.), а преждевременная смертность остается высокой. [3] СД2 и его осложнения по-прежнему являются главной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах.
Сегодня СД2 - диагноз исключения. Его основные признаки - гипергликемия без признаков аутоиммунного повреждения островковых бета- клеток и развитие заболевания во взрослом возрасте. Если при диагностике не встречают критериев сахарного диабета 1 типа (СД1), моногенного сахарного диабета или диабета беременных, считается, что пациент имеет СД2. Согласно этой логике 90% всех пациентов с СД имеют диагноз СД2. К сожалению, такое деление не раскрывает полной картины патогенеза СД2, не дает представления о клинических исходах у каждого отдельного пациента, а недифференцированный подход к лечению (“one-size-fits-all”) далеко не всегда дает желаемые результаты. [4]
СД2 - скорее гетерогенная группа заболеваний, каждое со своими патогенезом, факторами риска, клинической картиной, течением (прогрессией), исходами (учитывая широкий разброс по сердечно-сосудистому риску) и ответом на терапию.
Исследования в рамках традиционных клинических субгрупп не продемонстрировали каких-либо надежных результатов, доказывающих для них большую пользу или вред используемых пероральных гипогликемических препаратов (ПОГП), и потому не помогли врачам в выборе наиболее оптимальной стратегии лекарственной терапии в каждом отдельном случае заболевания. Так медицинское сообщество пришло к пониманию того, что для начала необходимо научно обоснованно выделить однородные группы пациентов, а попытки это сделать оформились в создание фенотипов СД2.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: Изучить клинические особенности фенотипических вариантов СД 2 типа.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-лабораторные показатели у пациентов с СД 2 типа.
2. Выделить фенотипические варианты СД 2 типа и их ключевые признаки.
3. Выявить связь между фенотипическими вариантами СД 2 типа и хроническими осложнениями СД.
Научная новизна
Впервые была изучена возможность выделения фенотипов СД2 в популяции больных СД2 в России (в Северо-Западном регионе) и произведен подбор клинических признаков для сравнения при делении пациентов с СД2 на субгруппы.
Эпидемия ожирения и увеличение средней продолжительности жизни привели к неуклонному росту заболеваемости СД2. СД2 и его осложнения по- прежнему являются главной причиной заболеваемости и смертности в развитых странах. Несмотря на современные достижения в области медикаментозной терапии СД, подход к лечению остается недифференцированным и далеко не всегда дает желаемые результаты. На сегодняшний день медицинское сообщество приходит к осознаю того, что СД2 - скорее гетерогенная группа заболеваний, со своими патогенезом, факторами риска, прогнозом, рисками развития осложнений и ответом на терапию. Попытки выделения пациентов со схожими клиническими признаками оформились в создание концепции фенотипов СД2.
Большой интерес представляет деление больных СД2 на субгруппы с использованием кластерного анализа. Было проведено несколько крупных когортных исследований, которые позволили достаточно полно описать потенциально существующие фенотипы. Выделяемые различными авторами на сегодняшний день фенотипы: аутоиммунный, тяжелый инсулинопенический, тяжелый инсулинорезистентный, легкий диабет, связанный с ожирением, и диабет, связанный с возрастом. Отдельный интерес представляет выбор клинических признаков и параметров для сравнения, поскольку, с одной стороны, они должны быть простыми и доступными, а с другой, позволить исследователям адекватно разделить и охарактеризовать субгруппы. В нашем исследовании нам удалось выделить схожие с данными мировой литературы кластеры (фенотипы).
Однако оценить индивидуальные риски сердечно-сосудистых осложнений и ответ на терапию в полной мере - в рамках проспективных исследований - по-прежнему не представляется возможным. Для этого сначала необходимо подтвердить валидность существующих систем фенотипов, выбрать универсальную и подтвердить ее клиническую значимость. Подтверждение того, что система фенотипов реализуется в различных географических популяциях - является одним из важных этапов ее валидизации.
1. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, Stein C, Basit A, Chan JCN, Mbanya JC, Pavkov ME, Ramachandaran A, Wild SH, James S, Herman WH, Zhang P, Bommer C, Kuo S, Boyko EJ, Magliano DJ. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Jan;183:109119. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109119. Epub 2021 Dec 6. PMID: 34879977.
2. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovasc Diabetol. 2018 Jun 8;17(1):83. doi: 10.1186/s12933-018-0728-6. PMID: 29884191; PMCID: PMC5994068.
3. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, Williams DE, Geiss L. Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi: 10.1056/NEJMoa1310799. PMID: 24738668.
4. Клинические рекомендации Сахарный диабет 2 типа у взрослых //
Рубрикатор КР : сайт. - URL:
https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2?ysclid=l9li1qce90679687128(дата обращения: 17.11.2022)
5. de Candia P, Prattichizzo F, Garavelli S, De Rosa V, Galgani M, Di Rella F, Spagnuolo MI, Colamatteo A, Fusco C, Micillo T, Bruzzaniti S, Ceriello A, Puca AA, Matarese G. Type 2 Diabetes: How Much of an Autoimmune Disease? Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Jul 4;10:451. doi: 10.3389/fendo.2019.00451. PMID: 31333589; PMCID: PMC6620611.
6. Dennis JM, Shields BM, Henley WE, Jones AG, Hattersley AT. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun;7(6):442-451. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30087-7. Epub 2019 Apr 29. PMID: 31047901; PMCID: PMC6520497.
7. Ahlqvist E, Storm P, Karajamaki A, Martinell M, Dorkhan M, Carlsson A, Vikman P, Prasad RB, Aly DM, Almgren P, Wessman Y, Shaat N, Spegel P, Mulder H, Lindholm E, Melander O, Hansson O, Malmqvist U, Lernmark A, Lahti K, Forsen T, Tuomi T, Rosengren AH, Groop L. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):361-369. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2. Epub 2018 Mar 5. PMID: 29503172.
8. Gouda P, Zheng S, Peters T, Fudim M, Randhawa VK, Ezekowitz J, Mavrakanas TA, Giannetti N, Tsoukas M, Lopes R, Sharma A. Clinical Phenotypes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Characteristics, Cardiovascular Outcomes and Treatment Strategies. Curr Heart Fail Rep. 2021 Oct;18(5):253-263. doi: 10.1007/s11897-021-00527-w. Epub 2021 Aug 24. PMID: 34427881.
9. Tanabe H, Masuzaki H, Shimabukuro M. Novel strategies for glycaemic control and preventing diabetic complications applying the clustering-based classification of adult-onset diabetes mellitus: A perspective. Diabetes Res Clin Pract. 2021 Oct;180:109067. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109067. Epub 2021 Sep 23. PMID: 34563587.
10. Arnold, S., Arvanitakis, Z., Macauley-Rambach, S. et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol 14, 168-181 (2018).https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.185ll.Gallagher, E.J., LeRoith, D. Hyperinsulinaemia in cancer. Nat Rev Cancer 20, 629-644 (2020).https://doi.org/10.1038/s41568-020-0295-5
12.Segar MW, Patel KV, Vaduganathan M, Caughey MC, Jaeger BC, Basit M, et al. Development and validation of optimal phenomapping methods to estimate long-term atherosclerotic cardiovascular disease risk in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2021
13. Carrillo-Larco RM, Castillo-Cara M, Anza-Ramirez C, Bernabe-Ortiz A. Clusters of people with type 2 diabetes in the general population: unsupervised machine learning approach using national surveys in Latin America and the Caribbean. BMJ Open Diabetes Research and Care. 2021;9(1):e001889.
14. Karpati T, Leventer-Roberts M, Feldman B, Cohen-Stavi C, Raz I, Balicer R. Patient clusters based on HbA1c trajectories: a step toward individualized medicine in type 2 diabetes. PLOS ONE. 2018;13(11):e0207096.
15. Ernande L, Audureau E, Jellis Christine L, Bergerot C, Henegar C, Sawaki D, et al. Clinical Implications of echocardiographic phenotypes of patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017;70(14):1704-16.
16. Group AtCCRiDS. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-59
17. Group AS. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85.
18. Group AS. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74.
19. Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(2):145-54
20. Group BDS. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009;360(24):2503-15.
21.Sharma A, Ofstad AP, Ahmad T, Zinman B, Zwiener I, Fitchett D, et al. Patient phenotypes and SGLT-2 inhibition in type 2 diabetes: insights from the EMPA- REG OUTCOME Trial. JACC: Heart Failure. 2021.
22.Sharma A, Zheng Y, Ezekowitz JA, Westerhout CM, Goodman SG, Armstrong PW, et al. 4348 Cluster analysis of cardiovascular risk phenotypes in patients with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease: a potential approach to precision medicine. European Heart Journal. 2018;39(suppl_1).
23.Stefan N, Fritsche A, Schick F, Haring HU. Phenotypes of prediabetes and stratification of cardiometabolic risk. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Sep;4(9):789-798. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00082-6. Epub 2016 May 13. PMID: 27185609.
24. Tsatsoulis, A., Paschou, S.A. Metabolically Healthy Obesity: Criteria, Epidemiology, Controversies, and Consequences. Curr Obes Rep 9, 109-120 (2020).https://doi.org/10.1007/s13679-020-00375-0
25. Shah AS, Nadeau KJ, Dabelea D, Redondo MJ. Spectrum of Phenotypes and Causes of Type 2 Diabetes in Children. Annu Rev Med. 2022 Jan 27;73:501- 515. doi: 10.1146/annurev-med-042120-012033. PMID: 35084995; PMCID: PMC9022328
26. Wesolowska-Andersen A, Brorsson CA, Bizzotto R, Mari A, Tura A, Koivula R, Mahajan A, Vinuela A, Tajes JF, Sharma S, Haid M, Prehn C, Artati A, Hong MG, Musholt PB, Kurbasic A, De Masi F, Tsirigos K, Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Thomas CE, Banasik K, Jennison C, Jones A, Kennedy G, Bell J, Thomas L, Frost G, Thomsen H, Allin K, Hansen TH, Vestergaard H, Hansen T, Rutters F, Elders P, t'Hart L, Bonnefond A, Canouil M, Brage S, Kokkola T, Heggie A, McEvoy D, Hattersley A, McDonald T, Teare H, Ridderstrale M, Walker M, Forgie I, Giordano GN, Froguel P, Pavo I, Ruetten H, Pedersen O, Dermitzakis E, Franks PW, Schwenk JM, Adamski J, Pearson E, McCarthy MI, Brunak S; IMI DIRECT Consortium. Four groups of type 2 diabetes contribute to the etiological and clinical heterogeneity in newly diagnosed individuals: An IMI DIRECT study. Cell Rep Med. 2022 Jan 4;3(1):100477. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100477. PMID: 35106505; PMCID: PMC8784706.