1,2,3-Триазол-содержащие соединения нашли широкое применение во многих областях химической науки. Они применяются в качестве функциональных покрытий [1], органических красителей и флуорофоров [2]. Наибольшее применение они нашли в медицинской химии - лекарственные агенты на основе триазолов обладают противораковым, антимикробным, противотуберкулёзным, противовирусным, антималярийным и нейро- протекторным действиями [3]. Среди биологически активных производных триазолов встречаются соединения, в которых триазольное кольцо аннелировано с другим частично насыщенным гетероциклом. Однако, несмотря на их многообещающий профиль активности, такие соединения ещё не получили широкого распространения. На схеме 1 приведены некоторые примеры таких производных (1-5) [3-5]. В связи с этим разработка новых методов синтеза 1,2,3- триазолов, аннелированных с частично насыщенными гетероциклами, является актуальной задачей.
Схема 1. Примеры биологически активных соединений, содержащих 1,2,3- триазол, аннелированный с частично насыщенным гетероциклом.
Реакция медь-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения (CuAAC) с момента её открытия в 2002 году Мельдалем [6], Фокиным и Шарплессом [7] стала наиболее широко используемым методом получения 1,2,3- триазолов благодаря своей универсальности и простоте в использовании. В классической процедуре CuAAC используются терминальные алкины, и в результате реакции получаются 1,4-дизамещённые триазолы. Однако, региоселективность может быть обращена при использовании рутениевого катализа (RuAAC), что открывает доступ к 1,5-дизамещённым триазолам. Более того, в реакцию RuAAC хорошо вступают внутренние алкины, давая полностью замещённые триазолы, однако, в этом случае не всегда удаётся надёжно контролировать региоселективность [8].
К настоящему времени был разработан ряд методологий региоселективного синтеза 1,2,3-триазолов, исключающих использование азидов [9-10]. К таким методам относится и «диазо»-подход, а именно реакция циклоконденсации по Вольфу. Более того, в данной реакции обычно используются типичные кислоты Льюиса, и часто не требуется применение катализаторов на основе переходных металлов.
Данная работа является продолжением ранее проведённого в нашей лаборатории исследования, посвящённого применению трифункциональных а- диазо-Д-кето-у-галоэфиров 6 в синтезе 6,7-дигидротриазолотиазинов 8 с помощью последовательности реакций нуклеофильного замещения и циклоконденсации Вольфа (схема 2) [11]. В этой работе мы решили расширить круг бинуклеофильных реагентов, подходящих для данной реакции, до аминоспиртов 9. Помимо этого, интересной является возможность получения 1,2,3-триазолов, аннелированных с циклом большего размера. Таким образом, данная работа посвящена исследованию возможности применения аминоспиртов в реакционной последовательности нуклеофильное замещение/циклоконденсация Вольфа с а- диазо-Д-кето-у-галоэфирами 6 и получению по разработанной методике новых производных триазолов 10, аннелированных с частично насыщенными кислородсодержащими гетероциклами.
Схема 2. Предшествующая работа нашей группы (1) и настоящая работа (2).
Выводы
1. Показана применимость последовательности реакций нуклеофильное замещение/внутримолекулярная циклоконденсация Вольфа к синтезу 1,2,3- триазолов, аннелированных с частично насыщенными кислородсодержащими гетероциклами, из а-диазо-^-кето-у-галоэфиров и аминофенолов/салициламинов.
2. В отличие от ранее разработанного подхода с участием аминомеркаптанов в данном случае не удалось провести обе стадии одновременно. В связи с этим эффективным оказалось использование в синтезе N-Boc-защищённых аминофенолов и салициламинов.
3. Стадию нуклеофильного замещения удалось успешно провести только в случае фенолов, но не для аминоэтанола. Стадия удаления защитной группы с одновременной циклизацией протекала без затруднений и позволила получить целевые продукты с хорошими выходами. Характер заместителей в бензольном кольце аминофенолов и салициламинов не оказывает существенного влияния на выход продукта на данной стадии.
4. Разработанная методология оказалась применимой к синтезу не только 4Я-бензо[^][1,2,3]триазоло[1,5-^][1,4]оксазинов, но также и к синтезу 4H,10H- бензо[/][1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепинов. К сожалению, метод не подходит для получения 1,2,3-триазолов, аннелированных с кислородсодержащим гетероциклом большего размера - попытки получить 10,11-дигидро-4Н- бензо[£][1,2,3]триазоло[5,1-е][1,4]оксазоцин в различных условиях не увенчались успехом.
Результаты данной работы были опубликованы в журнале Synthesis, а также представлены на международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020» в виде постерного доклада.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ 20-13-00024 с использованием оборудования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Методы анализа состава вещества». Автор выражает благодарность сотрудникам РЦ за помощь при выполнении работы.
