ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СИМВОЛОВ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 8
1.1. Характеристика факторов риска развития сердечной недостаточности 8
1.2. Роль антиоксидантной системы в развитии сердечной недостаточности 15
1.3. Современные исследования роли полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в развитии сердечной недостаточности 20
ГЛАВА 2. ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 27
2.1. Организация исследования 27
2.2. Материалы исследования 27
2.3 Методы и методики исследования 28
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭМПИРИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 31
3.1. Результаты изучения полиморфизма генов AGT, CAT, SOD2 у пациентов с гипертонической болезнью без сердечно-сосудистых осложнений 31
3.2. Результаты изучения AGT, CAT, SOD2 у пациентов с гипертонической болезнью и постинфарктным кардиосклерозом (ХСН 2 ст.) 34
3.3. Результаты сравнительного анализа распределения полиморфных вариантов генов в исследованных группах и оценки их влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений 37
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 41
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 44
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных неинфекционных сердечно-сосудистых заболеваний и является фактором риска (ФР) развития и прогрессирования других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), определяющие высокую смертность населения.
Согласно данным Всемирной Организации здравоохранения, 1,4 миллиарда человек в мире страдают АГ, а по прогнозам к 2025 году это число может достичь 1,5 миллиардов. Ежегодно 9,4 миллиона человек погибают от осложнений, обусловленных АГ[1,2].
Значимый вклад в развитие учения об АГ внесли Г.Ф. Ланг, Е.М Тареев, А.Л. Мясников, описывающие гемодинамические, вегетативные, центрогенные и гуморальные механизмы патогенеза повышения артериального давление (АД).Данные об АГ каждый год обновляются и дополняются, углубленно исследуются новые представления о влиянии индивидуальных особенностей эпигенома пациента. Современные подходы к изучению болезней расценивают АГ как мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого важную роль играют как экзогенные, так и эндогенные факторы. Это представление связывает воедино роль наследственной предрасположенности, диеты, психоэмоциональных факторов жизни, физической активности, курения, чрезмерного потребление алкоголя, метаболических нарушения, дисфункции эндотелия[3].
Помимо того, что существует множество ФР, приводящих к АГ, сама АГ является ведущим звеном патогенеза развития таких состояний как инфаркт миокарда (ИМ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), мозговой инсульт, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), болезни почек[3].
Хорошо изучена роль активных форм кислорода (АФК) в патогенезе АГ, ИБС, атеросклероза. [4-6] Дисбаланс про- и антиоксидантных процессов оказывает прямое цитотоксическое действие на все компоненты клетки, включая белки, липиды и ДНК, за счет образования супероксидного радикала О2–, перекиси водорода H2O2, гидроксильного радикала OH*, перекисного радикала RO2*, алкоксильного радикала RO*, синглетного кислорода O21 и др. Гены, кодирующие ферменты антиоксидантной системы (АОС), в частности изоформы супероксиддисмутазы и каталазы, имеют важное значение в формировании наследственной предрасположенности к ИМ, ИБС, АГ. [7]
Изучение персонального генома пациента открывает новые возможности для исследования и производства новых лекарств, стратификации пациентов и развитию персонифицированного подхода к терапии.
Цель исследования: оценить влияние полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы на развитие сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью и постинфарктным кардиосклерозом
Задачи исследования:
1. Определить полиморфизм генов AGT, CAT, SOD2 у пациентов с гипертонической болезнью без признаков сердечной недостаточности.
2. Определить полиморфизм генов AGT, CAT, SOD2 у пациентов с гипертонической болезнью и постинфарктным кардиосклерозоми хронической недостаточности 2 функционального класса.
3. Провести сравнительный анализ распределения полиморфных вариантов генов в исследованных группах и оценить их возможную связь с развитием сердечной недостаточности.
Объект исследования – пациенты с гипертонической болезнью без сердечно-сосудистых осложнений, пациенты с гипертонической болезнью и постинфарктным кардиосклерозом.
Предмет исследования – влияние полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы на развитие сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью и постинфарктным кардиосклерозом.
Методы исследования – в работе были использованы следующие методы:
1. теоретические – анализ научной литературы по теме исследования
2. практические - обследование пациентов (сбор анамнеза, работа с медицинской документацией)
3. эмпирические:
• метод генотипирования образцов ДНК;
• методы математической статистики.
Теоретическое значение работы заключается в том, что в ней представлены в обобщенном и систематизированном виде сведения ороли полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в развитии сердечной недостаточности.
Практическое значение работы:
В рамках одномоментного (поперечного) исследования проведён анализ данных обследования пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) без сердечно-сосудистых осложнений, пациентов с ГБ и постинфарктным кардиосклерозом на базах поликлиник №8, 94 города Санкт-Петербурга.
Осуществлён поиск ассоциированных полиморфизма генов АОС, ассоциированных с риском развития сердечной недостаточности у пациентов с ГБ на базе Ресурсного центра СПбГУ.
Структура работы. Работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения и списка использованной литературы. Работа изложена на 53страницах компьютерного текста и включает 2таблицы, 9 диаграмм. Список использованной литературы состоит из 76источников (39 отечественных, 37 зарубежных).
Артериальной гипертонией страдают около 20% населения. При этом АГ считается один из важнейших факторов риска развития инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. С точки зрения медицинской генетики АГ — мультифакторное заболевание, в развитие которого вовлечены генетические и средовые факторы риска. Известно, что вклад генетических факторов в вариабельность артериального давления достигает 30%, а индивидуальный генетический риск развития АГ колеблется от 15 до 35%.
В последние годы внимание исследователей привлекает роль ферментов антиоксидантной системы в развитии как АГ, так и ее осложнений. При этом весьма перспективным направлением считается выявление генетического риска их развития, обусловленного полиморфизмом генов, кодирующих ряд ферментов этой системы. Их выявление может стать основой для разработки таргетированных программ первичной и вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это и послужило обоснованием к проведению данного исследования.
Анализ научных публикаций по изучаемой проблеме, а также результаты проведенного эмпирического исследования позволили прийти к следующим выводам:
1. Факторы риска развития СН весьма многочисленны и разнообразны. В нашей стране ведущую роль среди них играет ИБС и артериальная гипертензия, а также сочетание этих факторов.
2. В литературе достаточно подробно описана роль процессов перекисного окисления липидов в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы и, в частности, сердечной недостаточности. Кроме того, в ряде исследований описано угнетение активности системы антиоксидатной защиты у пациентов с ХСН. Результаты клинических исследований и мета-анализов свидетельствуют об эффективности применения антиоксидантов в лечении ХСН, что выражается в улучшении насосной функции сердца, а также снижении ФК ХСН. В совокупности эти факты убедительно свидетельствуют о значении антиоксидантной системы в развитии сердечной недостаточности[46].
3. Полиморфные варианты генов антиоксидантной системы, обуславливая функциональную вариативность белковых продуктов, влияют на широкий спектр биохимических реакций, направленных на активацию антиоксидантной системы, и детерминируя тем самым риск реализации широкого спектра патологических состояний, среди которых важное место занимают ИБС, артериальная гипертензия и СН.
4. В группе (А)пациентов с неосложненным течением АГ среди вариантов полиморфизма С521Т генаAGT достоверно преобладал вариант СС (вариант ТТ отсутствовал), среди вариантов полиморфизма -844G>A гена САТ практически с равной частотой выявлялись генотипы GGи GA, а генотип АА составил достоверно минимальную долю. Среди вариантов полиморфизма +9T/C, rs4880 гена SOD2 достоверно лидировал вариант СТ.
5. В группе (Б) пациентов с осложненным течением артериальной гипертензии среди вариантов полиморфизма С521Т генаAGT чаще всего выявлялся вариант СС (вариант ТТ не было зафиксирован ни в одном случае).Варианты полиморфизма гена CAT (-844G>A) выявлялись с сопоставимой частотой (кроме варианта АА, который отсутствовал в группе). Варианты полиморфизма гена SOD2(+9T/C, rs4880) в данной группе встречались практически с равной частотой.
6. При сравнительном анализе данных, полученных в группах исследования, не было выявлено достоверных различий по частоте выявления ни одного варианта полиморфизма ни одного из анализируемых генов. Следовательно, ассоциация полиморфизма генов анализируемых ферментов антиоксидантной системы с риском развития сердечной недостаточности в нашем исследовании не установлена.
Таким образом, цель исследования достигнута, задачи решены. Однако, проведенное исследование не претендует на завершенность. В качестве следующего этапа предполагается изучение ассоциации полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы с риском развития сердечной недостаточности в разных возрастно-половых группах пациентов с АГ, а также в зависимости от длительности основного заболевания.
Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров
