Тип работы:
 Предмет:
 Язык работы:


Синтез и разработка принципиальной технологической схемы производства селективного ингибитора EGFR-киназы SV-350

Работа №120038

Тип работы

Магистерская диссертация

Предмет

химия

Объем работы86
Год сдачи2020
Стоимость4960 руб.
ПУБЛИКУЕТСЯ ВПЕРВЫЕ
Просмотрено
85
Не подходит работа?

Узнай цену на написание


Принятые сокращения 4
Введение 5
1 Литературный обзор 8
1.1 Перспективы использования производных пиримидина и хиназолина
в медицинских целях 8
1.1.1 Пиримидины 8
1.1.2 Хиназолины 11
1.2 Ингибиторы EGFR-киназы 12
1.3 Способы получения производных пиримидина 15
1.3.1 Синтез цикла из двух компонентов, соединенных через первый и
пятый кольцевые атомы 16
1.3.2 Синтез цикла из двух компонентов, соединенных через второй и
четвертый кольцевые атомы 18
1.3.3 Синтез цикла из двух компонентов с тремя кольцевыми атомами21
1.3.4 Синтез цикла из трех компонентов 32
1.4 Химические свойства пиримидинов 36
1.4.1 Электрофильная атака по атому углерода 36
1.4.2 Нуклеофильная атака по атому углерода 38
2 Обсуждение результатов 42
2.1 Синтез производных 4-амино-5-цианопиримидина 43
2.2 Биологические испытания 45
2.3 Материальный баланс производства 46
2.3.1 Разработка принципиальной технологической схемы производства
2-(Изопропилсульфонил)-4-(4-фторфенил)-6-(пирролидин-1 - ил)пиримидин-5-карбонитрила 62
3 Экспериментальная часть 66
3.1 Реагенты, вспомогательные материалы и оборудование 66
3.2 Подготовка растворителей 66
3.3 Получение исходных соединений 67
3.4 Синтез целевого соединения 69
3.5 Биологические испытания 70
3.5.1 Культивирование клеток и исследование цитотоксичности 70
Заключение 71
Список используемой литературы 73 


Актуальность и научная значимость настоящего исследования состоит в том, что дерегулирование активности протеинкиназ стало одним из базовых механизмов, с помощью которого опухолевые клетки избегают нормальных физиологических ограничений, связанных с пролиферацией и выживаемостью. Несмотря на то, что на сегодняшний день большинство ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) получило одобрение FDA и для их дальнейшей разработки прилагаются значительные усилия ведущими исследовательскими центрами, лекарственная резистентность стала основным барьером для дальнейшего успеха клинического использования таргетных препаратов, направленных на EGFR- киназу. Таким образом, объектом и предметом исследования являются ингибиторы, направленные на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).
На данный момент одним из перспективных подходов к разработке подобного рода таргетных соединений является мишень-ориентированный дизайн, базирующийся на понимание пространственного строения белковой молекулы, возможных аминокислотных мутациях активного сайта и конформационной динамики.
Целью настоящей работы является разработка синтетического подхода к получению полифункциональных пиримидинов, содержащих 4- аминопиримидиновый скафолд.
С момента начала использования лекарственных препаратов на основе пиримидина прошло уже более 90 лет, а данная структура по-прежнему остается актуальной и вызывает большой интерес у многих исследователей. До сих пор ведутся активные поиски новейших, более эффективных и безопасных лекарственных веществ с пиримидиновым скаффолдом. Это объясняется тем, что данный класс соединений обладает широким спектром биологической активности.
Гипотеза исследования состоит в том, что пиримидин используется для создания гербицидов, инсектицидов, фунгицидов, различных биологических добавок, а также взрывчатых веществ, а производные пиримидина служат базовым объектом для получения многих лекарственных препаратов.
Аминопиримидины проявляют противоопухолевые, противовирусные, противовоспалительные и многие другие свойства. Поэтому они активно применяются в качестве исходного сырья для создания необходимо важных лекарственных препаратов, которые помогают при лечении и профилактики сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний, заболеваний нервной и дыхательной системы, а также диабета и раковых образований.
Для успешной реализации цели были сформулированы следующие задачи:
1. Разработать синтетическую методологию получения производных 4-аминопиримидина.
2. Синтезировать целевое соединение в концепции drug like.
3. Исследовать цитотоксичность снтезированного соединения в отношении клеточной линии эпидермоидной карциномы A431.
4. Разработать принципиальную технологическую схему получения 4-аминопиримидина, которая может быть применима для широкого круга производных данной гетеросистемы.
В работе были использованы такие методы, как мишень ориентированный дизайн, методы аналитического исследования вещества, методы биологического исследования вещества.
Научная новизна исследования заключается в:
1. Разработке принципиально нового ингибитора рецептора EGFR.
2. Проведения МТТ-теста на клеточной линии эпидермоидной карциномы А431  соединения.
Личное участие автора в организации и проведении исследования состоит в:
1. Разработке подходов к синтезу производных 4-аминопиримидина.
2. Синтезе целевого соединения в концепции drug like.
3. Исследовании цитотоксичность снтезированного соединения в отношении клеточной линии эпидермоидной карциномы A431.
Апробация и внедрение результатов велись в течении всего исследования. Его результаты опубликованы в журнале «тезисы американского химического общества».
Структура магистерской диссертации. Работа состоит из введения, 3 глав (разделов), заключения, содержит 65 рисунков, 5 таблиц, список использованной литературы (136 источников). Основной текст работы изложен на 86 страницах.

Возникли сложности?

Нужна помощь преподавателя?

Помощь студентам в написании работ!
ДИПЛОМНЫЕ МАГИСТЕРСКИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Курсовые Статьи Диплом Рязань

1. Разработана синтетическая методология получения производных 4-аминопиримидина;
2. Синтезировано целевое соединение в концепции drug like;
3. Исследована цитотоксичность снтезированного соединения в отношении клеточной линии эпидермоидной карциномы A431. Показана высокая цитоксичность синтезированного соединения;
4. Разработана принципиальная технологическая схема получения 4-аминопиримидина, которая может быть применима для широкого круга производных данной гетеросистемы;
В работе рассмотрен вопрос о создании противоопухолевого агента таргетного типа. На сегодняшний день активно развивается индустрия в области производства отечественных фармацевтических субстанций. А создание инновационных противораковых агентов является стратегически важной задачей по разработке отечественного лекарственного средства. Причиной этому является ежегодный прирост людей с выявленными случаями злокачественного новообразование. Более того, на фармацевтическом рынке представлены препараты, в основном, компаний зарубежных фирм. Российские разработчики, к сожалению, в данной области практически не фигурируют.
В магистерской диссертации разработан способ получения совершенно нового ингибитора рецептора эпидермальновго фактора роста, который ранее не был описан в литературе. Разработка принципиальной технологической схемы производства ингибитора EGFR-киназы, позволит описать полную технологическую схему для внедрения на малотоннажное производство отечественной фарм. платформы.
Практическая значимость исследования состоит в возможности дальнейших биологических исследований, для более точного понимания взаимодействия ингибитора EGFR-киназы на саму клетку в целом. Разработанная принципиальная технологическая схема может служить основой для разработки полной технологической схемы.
Работа логична построена, написана грамотно, изложена с научных позиций, обладает должной исследовательской культурой, аккуратно оформлена. Содержание автореферата соответствует основным положениям магистерской диссертации - автореферат имеет ту же структуру, и отображает все авторские идеи.
Диссертация представляет собой инновационное, значимое, завершенное исследование в области медицинской химии.
Диссертация обладает актуальностью, новизной и практической значимостью, содержит ряд новых теоретических и практических решений в области разработки инновационных противораковых агентов.



1. Lamberth C. Nucleoside chemistry in crop protection //Heterocycles.
- 2005. - Т. 65. - №. 3. - С. 667-695.
2. Pao W. et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004.
- Т. 101. - №. 36. - С. 13306-13311.
3. Takeda M., Okamoto I., Nakagawa K. Survival Outcome Assessed According to Tumor Response and Shrinkage Pattern in Patients with EGFR Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Treated with Gefitinib or Erlotinib //Journal of Thoracic Oncology. - 2014. - Т. 9. - №. 2. - С. 200-204.
4. Yun C. H. et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - Т. 105. - №. 6. - С. 2070-2075.
5. Harrington E. A. et al. VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo //Nature medicine. - 2004. - Т. 10. - №. 3. - С. 262.
6. Manley P. J. et al. 2, 4-Disubstituted pyrimidines: A novel class of KDR kinase inhibitors //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2003. - Т. 13.
- №. 10. - С. 1673-1677.
7. Anderson M. et al. Imidazo [1, 2-a] pyridines: a potent and selective class of cyclin-dependent kinase inhibitors identified through structure-based hybridisation //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2003. - Т. 13. - №. 18.
- С. 3021-3026.
8. Jain K. S. et al. Biological and medicinal significance of pyrimidines //Current science. - 2006. - С. 793-803.
9. Zhou X. X., Littler E. Nucleoside analogs as anti-HBV agents //Current topics in medicinal chemistry. - 2006. - Т. 6. - №. 9. - С. 851-865.
10. Littler E. et al. In Comprehensive Medicinal Chemistry II //J. Eds. - 2006. - Т. 7. - С. 295-327.
11. Clercq E. D. (E)- 5- (2- bromovinyl)- 2'- deoxyuridine (BVDU) //Medicinal research reviews. - 2005. - Т. 25. - №. 1. - С. 1-20.
12. Komatsu H., Umetani H. Synthesis of trifluorothymidine: green glycosylation condition using neither chloroform nor transition metals //Organic process research & development. - 2002. - Т. 6. - №. 6. - С. 847-850.
13. Parang K., Wiebe L. I., Knaus E. E. Novel Approaches for Designing 5'-O-Ester Prodrugs of 3'-Azido-2'3'-Dideoxythymidine (AZT) //Current medicinal chemistry. - 2000. - Т. 7. - №. 10. - С. 995-1039.
14. Li J., Gao L., Ding M. THE CHEMICAL RESOLUTION OF RACEMIC CIS-2-HYDROXYMETHYL-5-(CYTOSINE-1'-YL)-1, 3- OXATHIOLANE (BCH-189)—ONE DIRECT METHOD TO OBTAIN LAMIVUDINE AS ANTI-HIV AND ANTI-HBV AGENT //Synthetic communications. - 2002. - Т. 32. - №. 15. - С. 2355-2359.
15. Goodyear M. D. et al. Practical enantioselective synthesis of lamivudine (3TC™) via a dynamic kinetic resolution //Tetrahedron letters. - 2005.
- Т. 46. - №. 49. - С. 8535-8538.
16. Hawser S., Lociuro S., Islam K. Dihydrofolate reductase inhibitors as antibacterial agents //Biochemical pharmacology. - 2006. - Т. 71. - №. 7. - С. 941-948.
17. Fekner T., Muller-Bunz H., Guiry P. J. Synthesis and Application of Quinazoline- Oxazoline-Containing (Quinazox) Ligands //Organic letters. - 2006.
- Т. 8. - №. 22. - С. 5109-5112.
18. Lamberth C. Pyrimidine chemistry in crop protection //Heterocycles. - 2006. - Т. 68. - №. 3. - С. 561-603.
19. Bridges A. J. et al. Tyrosine kinase inhibitors. 8. An unusually steep structure- activity relationship for analogues of 4-(3-bromoanilino)-6, 7- dimethoxyquinazoline (PD 153035), a potent inhibitor of the epidermal growth factor receptor //Journal of medicinal chemistry. - 1996. - Т. 39. - №. 1. - С. 267-276.
20. Rewcastle G. W. et al. Tyrosine kinase inhibitors. 5. Synthesis and structure-activity relationships for 4-[(phenylmethyl) amino]-and 4-(phenylamino) quinazolines as potent adenosine 5'-triphosphate binding site inhibitors of the tyrosine kinase domain of the epidermal growth factor receptor //Journal of medicinal chemistry. - 1995. - Т. 38. - №. 18. - С. 3482-3487.
21. Fry D. W. et al. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase //Science. - 1994. - Т. 265. - №. 5175. - С. 1093-1095.
22. Fry D. W. et al. Specific, irreversible inactivation of the epidermal growth factor receptor and erbB2, by a new class of tyrosine kinase inhibitor //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Т. 95. - №. 20. - С. 12022-12027.
23. Smaill J. B. et al. Tyrosine kinase inhibitors. 15. 4-(Phenylamino) quinazoline and 4-(phenylamino) pyrido [d] pyrimidine acrylamides as irreversible inhibitors of the ATP binding site of the epidermal growth factor receptor //Journal of medicinal chemistry. - 1999. - Т. 42. - №. 10. - С. 1803-1815.
24. Tsou H. R. et al. 6-Substituted-4-(3-bromophenylamino) quinazolines as putative irreversible inhibitors of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and human epidermal growth factor receptor (HER-2) tyrosine kinases with enhanced antitumor activity //Journal of medicinal chemistry. - 2001. - Т. 44. - №. 17. - С. 2719-2734.
25. Hennequin L. F. et al. Novel 4-anilinoquinazolines with C-7 basic side chains: design and structure activity relationship of a series of potent, orally active, VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors //Journal of medicinal chemistry. - 2002. - Т. 45. - №. 6. - С. 1300-1312.
26. Wedge S. R. et al. AZD2171: a highly potent, orally bioavailable, vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer //Cancer research. - 2005. - Т. 65. - №. 10. - С. 4389-4400.
27. Heron N. M. et al. SAR and inhibitor complex structure determination of a novel class of potent and specific Aurora kinase inhibitors //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2006. - Т. 16. - №. 5. - С. 1320-1323.
28. Jung F. H. et al. Discovery of novel and potent thiazoloquinazolines as selective Aurora A and B kinase inhibitors //Journal of medicinal chemistry. - 2006. - Т. 49. - №. 3. - С. 955-970.
29. Chen P. et al. Epidermal growth factor receptor-mediated cell motility: phospholipase C activity is required, but mitogen-activated protein kinase activity is not sufficient for induced cell movement //The Journal of cell biology. - 1994. - Т. 127. - №. 3. - С. 847-857.
30. Lynch T. J. et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib //New England Journal of Medicine. - 2004. - Т. 350. - №. 21. - С. 2129-2139.
31. Gazdar A. F. Personalized medicine and inhibition of EGFR signaling in lung cancer //The New England journal of medicine. - 2009. - Т. 361. - №. 10. - С. 1018-1020.
32. Kawahara A. et al. Molecular diagnosis of activating EGFR mutations in non-small cell lung cancer using mutation specific antibodies for immunohistochemical analysis //Clinical Cancer Research. - 2010. - Т. 16. - С. 3163-3170.
33. Kobayashi S. et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib //New England Journal of Medicine. - 2005. - Т. 352. - №. 8. - С. 786-792.
34. Pao W. et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain //PLoS medicine. - 2005. - Т. 2. - №. 3. - С. e73.
35. Yu H. et al. Analysis of Mechanisms of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant Lung Cancers //Clinical cancer research. - 2013. - Т. 19. - С. 2240-2247.
36. Kwak E. L. et al. Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - Т. 102. - №. 21. - С. 7665-7670.
37. Kluter S. et al. Characterization of irreversible kinase inhibitors by directly detecting covalent bond formation: a tool for dissecting kinase drug resistance //ChemBioChem. - 2010. - Т. 11. - №. 18. - С. 2557-2566.
38. Katakami N. et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both //J Clin Oncol. - 2013. - Т. 31. - №. 27. - С. 3335-3341.
39. Miller V. A. et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial //The lancet oncology. - 2012. - Т. 13. - №. 5. - С. 528-538.
40. Cross D. A. E. et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer //Cancer discovery. - 2014. - Т. 4. - С. 1046-1061.
41. Engel J., Lategahn J., Rauh D. Hope and disappointment: covalent inhibitors to overcome drug resistance in non-small cell lung cancer //ACS Med. Chem. Lett. - 2015. - Т. 7. - С. 2-5.
42. Thress K. S. et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M //Nature medicine. - 2015. - Т. 21. - №. 6. - С. 560-562.
43. F. Fernandez, X. Garcia-Mera, M. Morales, and J. E. Rodri'guez- Borges, Synthesis, 2001, 239;
44. Jeong J. U. et al. An Efficient Synthesis of 3-Substituted 3 H- Pyrimidin-4-ones //Organic letters. - 2004. - Т. 6. - №. 6. - С. 1013-1016.
45. Jochims J. C. et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II //Pergamon Press: Oxford. - 1996. - Т. 4. - С. 179.
46. AL-Radha N. A. A. et al. Synthesis and identification of new derivatives of pyrimidine analogous via Suzuki reaction //Al-Qadisiyah Journal Of Pure Science. - 2017. - Т. 22. - №. 3. - С. 1-19.
47. Jeong J. U. et al. An Efficient Synthesis of 3-Substituted 3 H- Pyrimidin-4-ones //Organic letters. - 2004. - Т. 6. - №. 6. - С. 1013-1016.
48. Marmillon C., Bompart J., Calas M. Solution parallel synthesis of cyclic guanidines //Heterocycles. - 2000. - Т. 53. - №. 6. - С. 1317-1328.
49. Clark J. D. et al. Pilot plant preparation of an av03 integrin antagonist. Part 1. Process research and development of a (S)-0-amino acid ester intermediate: Synthesis via a scalable, diastereoselective imino-reformatsky reaction //Organic process research & development. - 2004. - Т. 8. - №. 1. - С. 51-61.
50. Kim M. et al. Expanding the Substrate Scope for C- H Amination Reactions: Oxidative Cyclization of Urea and Guanidine Derivatives //Organic letters. - 2006. - Т. 8. - №. 6. - С. 1073-1076.
51. Katritzky A. R., Khashab N. M., Gromova A. V. Preparations of diversely substituted thiosemicarbazides and N-hydroxythioureas //Arkivoc. - 2006. - Т. 3. - С. 226-236.
52. Kim Y. J., Varma R. S. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO //Tetrahedron Letters. - 2004. - Т. 45. - №. 39. - С. 7205-7208.
53. Sandin H., Swanstein M. L., Wellner E. A fast and parallel route to cyclic isothioureas and guanidines with use of microwave-assisted chemistry //The Journal of organic chemistry. - 2004. - Т. 69. - №. 5. - С. 1571-1580.
54. Cuccia S. J., Fleming L. B., France D. J. A novel and efficient synthesis of 4-phenyl-2-chloropyrimidines from acetophenone cyanoimines //Synthetic communications. - 2002. - Т. 32. - №. 19. - С. 3011-3018.
55. Sosnovskikh V. Y. et al. Reaction of polyhaloalkyl-substituted chromones, pyrones, and furanones with salicylaldehydes as a direct route to fused 2 H-chromenes //The Journal of organic chemistry. - 2006. - Т. 71. - №. 12. - С. 4538-4543.
56. Movassaghi M., Hill M. D. Single-step synthesis of pyrimidine derivatives //Journal of the American Chemical Society. - 2006. - Т. 128. - №. 44. - С. 14254-14255.
57. Sharma A. K., Mahajan M. P. Synthesis and [4+ 2] cycloaddition reactions of 4-(N-allyl-N-aryl) amino-1, 3-diaza-1, 3-butadienes with vinyl-, isopropenyl-and chloroketenes: Entry to novel pyrimidinone/fused pyrimidinone derivatives //Tetrahedron. - 1997. - Т. 53. - №. 40. - С. 13841-13854.
58. Landreau C., Deniaud D., Reliquet F. [4+ 2] Cycloaddition reactions between 2, 4-diamino-1-thia-3-azabutadienes and ketene. Synthesis of new 1, 3- thiazin-6-ones, 1, 3-thiazine-6-thiones and 2-thioxopyrimidin-4-ones //Heterocycles. - 2000. - Т. 53. - №. 12. - С. 2667-2677.
59. Friot C. et al. New 1, 3-Diazadienes Used in Heterocyclic Synthesis //Synthesis. - 2000. - Т. 2000. - №. 05. - С. 695-702.
60. Landreau C. et al. Cationic 1, 3- diazadienes in annulation reactions. Synthesis of pyrimidine, thiadiazinedioxide and triazine derivatives //Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2001. - Т. 38. - №. 1. - С. 93-98.
61. Robin A. et al. Straightforward pyrimidine ring construction: A versatile tool for the synthesis of nucleobase and nucleoside analogues //European journal of organic chemistry. - 2006. - Т. 2006. - №. 3. - С. 634-643.
62. Pearson M. S. M. et al. An efficient route to pyrimidine nucleoside analogues by [4+ 2] cycloaddition reaction //The Journal of organic chemistry. - 2003. - Т. 68. - №. 22. - С. 8583-8587.
63. Connolly D. J. et al. Synthesis of quinazolinones and quinazolines //Tetrahedron. - 2005. - Т. 61. - №. 43. - С. 10153-10202.
64. Prashad M. et al. An efficient and practical N-methylation of amino acid derivatives //Organic letters. - 2003. - Т. 5. - №. 2. - С. 125-128.
65. Wang T., Cloudsdale I. S. One-Pot Synthesis of 2-Aryl-and 2-Alkyl- pyrimidines //Synthetic communications. - 1997. - Т. 27. - №. 14. - С. 2521¬2526.
66. Vardaki M. Z., Kontoyannis C. G., Orkoula M. G. Raman Spectroscopy of Osteoporotic Rat Tibiae //Carcinogenesis. - 1988. - Т. 9. - С. 2065-2072.
67. Zimmermann J. et al. Phenylamino- pyrimidine (PAP) derivatives: a new class of potent and selective inhibitors of protein kinase C (PKC) //Archiv der Pharmazie. - 1996. - Т. 329. - №. 7. - С. 371-376.
68. Fabbro D. et al. Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs //Pharmacology & therapeutics. - 2002. - Т. 93. - №. 2¬
3. - С. 79-98.
69. Zimmermann J. et al. Potent and selective inhibitors of the Abl- kinase: phenylamino-pyrimidine (PAP) derivatives //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1997. - Т. 7. - №. 2. - С. 187-192.
70. Ultimo S. et al. PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines //Oncotarget. - 2017. - Т. 8. - №. 14. - С. 23213.
71. Porcheddu A. et al. A “catch and release” strategy for the parallel synthesis of 2, 4, 5-trisubstituted pyrimidines //Journal of combinatorial chemistry. - 2004. - Т. 6. - №. 1. - С. 105-111.
72. Liang Y. et al. Efficient synthesis of a new pyrimidine derivative //Synthetic communications. - 2002. - Т. 32. - №. 1. - С. 153-157.
73. Liang Y. et al. Efficient synthesis of a new pyrimidine derivative //Synthetic communications. - 2002. - Т. 32. - №. 1. - С. 153-157.
74. V. Y. Sosnovskikh, B. I. Usachev, A. Y. Sizov, and M. A. Barabanov, Synthesis, 2004, 942;
75. Parlato M. C. et al. Solid phase synthesis of 5, 6-disubstituted pyrimidinone and pyrimidindione derivatives //Arkivoc. - 2004. - Т. 349. - С. 363.
76. Deady L. W. et al. On the synthesis of pyridinylthiobarbituric acids //Australian journal of chemistry. - 2002. - Т. 55. - №. 4. - С. 287-289.
77. Goswami S. et al. Microwave-expedited one-pot, two-component, solvent-free synthesis of functionalized pyrimidines //Australian journal of chemistry. - 2007. - Т. 60. - №. 2. - С. 120-123.
78. Scavengers M. Polymer-Supported Catalysts and Reagents //Polymer.
- Т. 5. - №. 11.
79. Yu S. Y., Cai Y. X. Synthesis of polysubstituted pyrimidines from ketene dithioacetals using KF/Al2O3 catalyst //Synthetic communications. - 2003.
- Т. 33. - №. 22. - С. 3989-3995.
80. Mahata P. K. Syamkumar UK. Sriram V. Ila H. Junjappa H //Tetrahedron. - 2003. - Т. 59. - С. 2631.
81. Tugcu F. T., Turhan K. Synthesis and spectroscopic studies of substituted 6, 7-dihydrocyclopentapyrimidin-2-amine compounds via one-pot method //Journal of Molecular Structure. - 2018. - Т. 1174. - С. 90-95.
82. Suryawanshi S. N. et al. Chemotherapy of leishmaniasis. Part XI: Synthesis and bioevaluation of novel isoxazole containing heteroretinoid and its amide derivatives //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2012. - Т. 22. - №. 21. - С. 6559-6562.
83. Bissantz C., Kuhn B., Stahl M. A medicinal chemist’s guide to molecular interactions //Journal of medicinal chemistry. - 2010. - Т. 53. - №. 14.
- С. 5061-5084.
84. Laxer A. et al. (15N5)-Labeled adenine derivatives: synthesis and studies of tautomerism by 15N NMR spectroscopy and theoretical calculations //The Journal of organic chemistry. - 2001. - Т. 66. - №. 16. - С. 5463-5481.
85. Obrecht D. et al. A novel and efficient approach for the combinatorial synthesis of structurally diverse pyrimidines on solid support //Helvetica chimica acta. - 1997. - Т. 80. - №. 1. - С. 65-72.
86. Johns B. A. et al. Pyrazolo [1, 5-a] pyridines: synthetic approaches to a novel class of antiherpetics //Tetrahedron. - 2003. - Т. 59. - №. 45. - С. 9001¬9011.
87. Smith J. D., Walton D. R. M. The organometallic chemistry of the main group elements—a guide to the literature //Advances in Organometallic Chemistry. - Academic Press, 1975. - Т. 13. - С. 453-542.
88. Collins I. Rapid analogue syntheses of heteroaromatic compounds //Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 2002. - №. 17. - С. 1921-1940.
89. MFA A. Adlington RM. Baldwin JE. Pritchard GJ. Rathmell RE //Tetrahedron. - 2003. - Т. 59. - С. 2197.
90. Bagley M. C. et al. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38a inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing //Organic & biomolecular chemistry. - 2006. - Т. 4. - №. 22. - С. 4158-4164.
91. Martinez-Palou R. Advances in microwave-assisted combinatorial chemistry without polymer-supported reagents //Molecular diversity. - 2006. - Т. 10. - №. 3. - С. 435-462.
92. Medwid J. B. et al. Preparation of triazolo [1, 5-c] pyrimidines as potential antiasthma agents //Journal of medicinal chemistry. - 1990. - Т. 33. - №.
4. - С. 1230-1241.
93. Knochel P. et al. Synthese hoch funktionalisierter Organomagnesiumreagentien durch Halogen- Metall- Austausch //Angewandte Chemie. - 2003. - Т. 115. - №. 36. - С. 4438-4456.
94. Willy B., Rominger F., Mueller T. J. J. Novel microwave-assisted one-pot synthesis of isoxazoles by a three-component coupling-cycloaddition sequence //Synthesis. - 2008. - Т. 2008. - №. 02. - С. 293-303.
95. Groziak M. P. .2 Six-membered ring systems: Diazines and benzo derivatives //Progress in heterocyclic chemistry. - Elsevier, 2005. - Т. 16. - С. 347-384.
96. Otero I. et al. Nucleoside analogues from branched-chain pyranosides //Australian journal of chemistry. - 2005. - Т. 58. - №. 2. - С. 104-111.
97. Johns B. A. et al. Pyrazolopyridine antiherpetics: SAR of C2' and C7 amine substituents //Bioorganic & medicinal chemistry. - 2005. - Т. 13. - №. 7. - С. 2397-2411.
98. Gudmundsson K. S. et al. FLB Jr, CJ Sexton, DW Selleseth, KR Monirib and KL Creech //Bioorg. Med. Chem. - 2005. - Т. 13. - С. 5346.
99. Karpov A. S. et al. Concise syntheses of meridianins by carbonylative alkynylation and a four- component pyrimidine synthesis //Angewandte Chemie International Edition. - 2005. - Т. 44. - №. 42. - С. 6951-6956.
100. Marzinzik A. L., Felder E. R. Key intermediates in combinatorial chemistry: access to various heterocycles from a, 0-unsaturated ketones on the solid phase //The Journal of organic chemistry. - 1998. - Т. 63. - №. 3. - С. 723¬727.
101. TJJ M. Braun R. Ansorge M //Org. Lett. - 2000. - Т. 2. - С. 1967.
102. Morimoto H. et al. Potent and Selective ET-A Antagonists. 1. Syntheses and Structure- Activity Relationships of N-(6-(2-(Aryloxy) ethoxy)-4- pyrimidinyl) sulfonamide Derivatives //Journal of medicinal chemistry. - 2001. - Т. 44. - №. 21. - С. 3355-3368.
103. Varga L. et al. Solution-phase parallel synthesis of 4, 6-diaryl- pyrimidine-2-ylamines and 2-amino-5, 5-disubstituted-3, 5-dihydro-imidazol-4- ones via a rearrangement //Tetrahedron. - 2003. - Т. 59. - №. 5. - С. 655-662.
104. Erian A. W. 0- Enaminoesters as building blocks in heterocyclic synthesis. A novel synthesis of fused azines by using blaise reaction as a key step //Journal fur praktische Chemie. - 1999. - Т. 341. - №. 2. - С. 147-151.
105. Kamal E. D. AM, and Abdel-Moneam, ME //Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2002. - Т. 177. - №. 12. - С. 2745-2751.
106. Kakiya H. et al. Reaction of a, a-dibromo oxime ethers with grignard reagents: Alkylative annulation providing a pyrimidine core //Journal of the American Chemical Society. - 2002. - Т. 124. - №. 31. - С. 9032-9033.
107. TSURITANI T., SHINOKUBO H., OSHIMA K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Comprehensive Heterocyclic Chemistry II 1A, 1996 //Chemistry letters. - 2004. - Т. 33. - №. 2. - С. 122-123.
108. Parker M. H. A convenient preparation of trifluoroacetonitrile: application to the synthesis of a novel pyrimidinone building block //Synthetic communications. - 2004. - Т. 34. - №. 5. - С. 903-907.
109. Baxendale I. R., Ley S. V. Formation of 4-aminopyrimidines via the trimerization of nitriles using focused microwave heating //Journal of combinatorial chemistry. - 2005. - Т. 7. - №. 3. - С. 483-489.
110. Martinez A. G. et al. New procedures for the synthesis of heterocyclic substituted and 2, 4-difunctionalized pyrimidines //Tetrahedron. - 1996. - Т. 52. - №. 23. - С. 7973-7982.
111. Tu S. J. et al. A convenient ferric chloride catalyzed synthesis of 5- alkoxycarbonyl-4-aryl-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones under microwave irradiation //Synthetic communications. - 2002. - Т. 32. - №. 1. - С. 147-151.
112. Kappe C. O. 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis //Tetrahedron. - 1993. - Т. 49. - №. 32. - С. 6937-6963.
113. Kappe C. O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. New tricks from an old dog //Accounts of Chemical Research. - 2000. - Т. 33. - №. 12. - С. 879-888.
114. Kappe C. O., Stadler A. The B iginelli Dihydropyrimidine Synthesis //Organic reactions. - 2004. - Т. 63. - С. 1-116.
115. Kappe C. O. A reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-Acyliminium ion intermediate1 //The Journal of organic chemistry. - 1997. - Т. 62. - №. 21. - С. 7201-7204.
116. Karpov A. S., Muller T. J. J. New entry to a three-component pyrimidine synthesis by TMS- Ynones via Sonogashira coupling //Organic letters. - 2003. - Т. 5. - №. 19. - С. 3451-3454.
117. A. S. Karpov and J. J. Muller, Synthesis, 2003, 2815.
118. Fu Y. et al. The Influence of Main Group Metallic Lewis Acids on the Formation and Reactivity of Grignard Reagents //Current Organic Chemistry. - 2015. - Т. 19. - №. 24. - С. 2324-2343.
119. S. Moore, H. Jaeschke, G. Kleinau, S. Neumann, S. Costanzi, J. Jiang, J. Childress, B. M. Raaka, A. Colson, R. Paschke, G. Krause, C. J. Thomas, and M. C. Gershengorn, J. Med. Chem., 2006, 49, 3988.
120. A. Marchal, M. Melguizo, M. Nogueras, A. Sanchez, and J. N. Low, Synlett, 2002, 255.
121. Sanders W. J. et al. Discovery of potent inhibitors of dihydroneopterin aldolase using CrystaLEAD high-throughput X-ray crystallographic screening and structure-directed lead optimization //Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Т. 47. - №. 7. - С. 1709-1718.
122. Brown D. J. Chemistry of Heterocyclic Compounds. - Wiley- Interscience, 1994. - Т. 52.
123. Ondi L., Lefebvre O., Schlosser M. Brominated 4- (Trifluoromethyl) pyrimidines: A Convenient Access to Versatile Intermediates //European journal of organic chemistry. - 2004. - Т. 2004. - №. 17. - С. 3714-3718.
124. Undheim K. et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry //Katritzky, AR, Rees, CW, Scriven, EFV, and McKillop, A., Eds. - 1996. - С. 93.
125. S. von Angerer; in ‘Science of Synthesis’, D. E. Kaufmann and D.
S.Matteson, Eds.; Thieme, Stuttgart, 2003, vol. 16, p. 379.
126. Ganguly N. C., De P., Dutta S. Mild regioselective monobromination of activated aromatics and heteroaromatics with N-bromosuccinimide in tetrabutylammonium bromide //Synthesis. - 2005. - Т. 2005. - №. 07. - С. 1103-1108.
127. Smith M. B. et al. Regioselective One-Pot Bromination of Aromatic Amines1 //Organic letters. - 2002. - Т. 4. - №. 14. - С. 2321-2323.
128. Hennequin L. F., Piva-Le Blanc S. Novel synthesis of oxindole quinazolines using solid phase multiparallel chemistry //Tetrahedron letters. - 1999. - Т. 40. - №. 20. - С. 3881-3884.
129. Sugimoto O. et al. Application of phosphonium salts to the reactions of various kinds of amides //Helvetica Chimica Acta. - 2001. - Т. 84. - №. 5. - С. 1112-1118.
130. Ogan M. D., Tran S. B., Rinehart J. K. Synthesis of [13C4, 15N2] pyrrolo [2, 1- f][1, 2, 4] triazinone //Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals: The Official Journal of the International Isotope Society. - 2006. - Т. 49. - №. 2. - С. 139-145.
131. Vlad G., Horvath I. T. Improved synthesis of 2, 2 ‘-bipyrimidine //The Journal of organic chemistry. - 2002. - Т. 67. - №. 18. - С. 6550-6552.
132. Takahashi T., Sugimoto O., Koshio J. Solvent-free reaction using phosphonium salts: Chlorination of hydroxyheteroaromatics and dehydration of primary amides //Heterocycles. - 2006. - Т. 68. - №. 9. - С. 1973-1979.
133. Lutz F., Kawasaki T., Soai K. Asymmetric autocatalysis of a ferrocene-containing chiral compound with amplification of chirality //Tetrahedron: Asymmetry. - 2006. - Т. 17. - №. 4. - С. 486-490.
134. Tavares F. X. et al. N-Phenyl-4-pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-3-
ylpyrimidin-2-amines as potent and selective inhibitors of glycogen synthase kinase 3 with good cellular efficacy //Journal of medicinal chemistry. - 2004. - Т. 47. - №. 19. - С. 4716-4730.
135. Andres P., Marhold A. A new synthesis of 5-trifluoromethyluracil //Journal of fluorine chemistry. - 1996. - Т. 77. - №. 1. - С. 93-95.
136. Смит М.Б. и соавт. Региоселективное бромирование в одном сосуде ароматических аминов1 // Органические буквы. - 2002. - Т. 4. - №. 14. - С. 2321-2323.

Работу высылаем на протяжении 30 минут после оплаты.



Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Каталог работ (152537)

Новости

06.01.2018 Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров Помощь студентам и аспирантам в выполнении работ от наших партнеров

Помощь в выполнении учебных и научных работ на заказ ОФОРМИТЬ ЗАКАЗ

дальше

»» Все новости

Заказать работу

Заявка на оценку стоимости

Это краткая форма заказа. После ее заполнения вы перейдете на полную форму заказа работы

Заказать диплом

Приглашаем авторов студенчесчких работ


©2024 Cервис помощи студентам в выполнении работ
.