Перечень условных сокращений 3
Введение 4
1 Литературный обзор 5
1.1 Двухкомпонентный синтез 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с
использованием реакции Поварова 5
1.2 Трёхкомпонентный синтез 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов с
использованием реакции Поварова 10
2 Обсуждение результатов 22
2.1 Синтез целевых соединений 23
2.2 Исследование противоопухолевой активности 25
3 Экспериментальная часть 27
3.1 Реагенты и оборудование 27
3.2 Синтез целевых соединений 27
3.3 Клеточная культура 33
3.4 МТТ-тест 34
Заключение 35
Список используемой литературы 36
Гетероциклические соединения, особенно азотсодержащие гетероциклы, представляют собой наиболее важный класс соединений в фармацевтической и агрохимической промышленности, причем гетероциклы составляют около 60% всех лекарственных веществ. Тетрагидрохинолиновый скаффолд является очень распространенной структурой и обнаруживается во многих биологически активных природных продуктах и фармакологически релевантных терапевтических средствах. Из- за важности этих структур в медицинской химии разработка новых методологий синтеза производных тетрагидрохинолина продолжает оставаться очень активной областью исследований.
Целью представленной работы является синтез потенциальных противоопухолевых агентов посредством объединения двух привилегированных гетероциклических скаффолдов - тетрагидрохинолинового и изоксазольного, дополнительно несущих комбретастатиновый фрагмент.
Для реализации поставленной цели необходимо решить ряд задач:
- Спланировать удобный подход для получения комбинированных соединений на основе тетрагидрохинолинового и изоксазольного фрагмента с возможностью обеспечения синтеза структур с максимальным разнообразием заместителей.
- Осуществить исследования цитотоксического эффекта посредством МТТ-теста.
На основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения получена серия из 12 комбинированных соединений, содержащих два фармакоформных гетероциклических фрагмента (тетрагидрохинолин и изоксазол) с хорошими выходами 68-85%.
Показано, что синтезированные соединения проявляют в большинстве случаев умеренный цитотоксический эффект в отношении клеточной линии карциномы легкого A549 и гепатоцеллюлярной карциномы HepG2. Наиболее токсичными соединениями оказались соединения 90a и 90i, имеющие индекс селективности в отношении линии HepG2 5.19 и 3.25 соответственно.
Установлено, что введение комбретастатинового фрагмента в целевые соединения не позволило оказать значительного цитостатического эффекта на исследуемые опухолевые клетки (за исключением соединения 90с в отношении линии A549).
Для установления детального механизма действия наиболее токсичных соединений необходимо проведение дополнительных биологических испытаний.
